加味四妙湯治療宮頸HPV感染42例

劉 敏

南京市第二醫(yī)院藥劑科，江蘇 南京 210003

宮頸人乳頭瘤狀病毒(Human papillomavirus，HPV)是導(dǎo)致宮頸上皮內(nèi)瘤變的重要因素，長(zhǎng)期的宮頸HPV病毒感染可以通過整合宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)柱狀上皮細(xì)胞內(nèi)的遺傳信息DNA，加速宿主體細(xì)胞的增殖，促進(jìn)HPV致病蛋白的翻譯和合成，進(jìn)而促進(jìn)宮頸病變的發(fā)生。臨床上可以通過抑制HPV病毒的感染、減輕HPV病毒的載量有效控制低級(jí)別宮頸病變的進(jìn)展，進(jìn)而改善預(yù)后［1-2］。目前臨床上主要采用重組人干擾素來抑制宮頸細(xì)胞感染HPV，重組人干擾素栓劑具有廣譜抗病毒，抑制細(xì)胞增殖等作用，進(jìn)而對(duì)處于活躍期的HPV病毒感

染具有一定的控制作用［3］。但相關(guān)研究證實(shí)，重組人干擾素治療宮頸細(xì)胞HPV感染的有效率仍然不足55%，且停藥后HPV感染的復(fù)發(fā)率較高，臨床應(yīng)用具有一定的局限性［4-5］。研究［6］表明，加味四妙湯可改善CD4+T淋巴細(xì)胞免疫進(jìn)而增加宮頸局部抵抗力。近年來，筆者采用加味四妙湯治療42例宮頸HPV感染患者，臨床療效滿意，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將2014年1月至2015年8月在南京市第二醫(yī)院就診的84例宮頸HPV感染患者隨機(jī)分為2組。觀察組42例，年齡24～53歲，平均(38.6±9.7)歲；HPV-DNA 病毒載量(548.2±279.6)；平均病程(5.9±2.9)周。對(duì)照組42例，年齡 23～52 歲，平均(39.0±10.8)歲；HPV-DNA 病毒載量(521.9±288.0)；平均病程(5.6±2.5)周。2 組患者年齡、HPV-DNA病毒載量、病程等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入：1)符合《婦產(chǎn)科學(xué)》中HPV感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］者；2)HPV-DNA檢測(cè)陽(yáng)性，且經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診；3)年齡18～55歲，且有性生活史者；4)符合知情同意原則且簽訂知情同意書者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除：1)合并惡性婦科腫瘤或良性腫瘤需進(jìn)行手術(shù)治療者；2)伴有嚴(yán)重的肝腎心腦血管疾病者；3)合并精神疾病、認(rèn)知功能障礙者；4)合并其他婦科、生殖系統(tǒng)感染性疾病者。

1.4 治療方法 2組均給予重組人干擾素a2b栓劑(南京先鋒藥業(yè)有限公司，批號(hào)：Z20094903)治療，陰道內(nèi)用，1次/d。觀察組同時(shí)給予加味四妙湯，藥物組成：黃芪25 g，薏苡仁25 g，蒼術(shù)15 g，黃柏20 g，五靈脂 25 g，白花蛇舌草 35 g，半枝蓮25 g，當(dāng)歸20 g，金銀花15 g，甘草5 g。上藥頭兩煎混勻分2次服用，第3煎于干擾素用藥前及用藥12小時(shí)后外陰熏洗，2次/d。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床癥狀積分 觀察治療前后接觸性出血、外陰瘙癢、帶下異常、小腹疼痛、腰骶酸痛等癥狀的變化情況，均按照無(0分)、不明顯(1分)、明顯(2分)、嚴(yán)重(3分)進(jìn)行評(píng)分。

1.5.2 HPV-DNA病毒載量及HPV轉(zhuǎn)陰率 觀察2組HPV轉(zhuǎn)陰率及治療前后HPV-DNA病毒載量。

1.5.3 臨床療效 治愈：HPV-DNA檢測(cè)陰性，臨床癥狀積分減少≥70%，HPV-DNA病毒載量減少≥70%。有效：HPV-DNA檢測(cè)陽(yáng)性，臨床癥狀積分減少30%～69%，HPV-DNA 病毒載量減少 30%～69%。無效：HPV-DNA檢測(cè)陽(yáng)性，HPV-DNA病毒載量減少＜30%，臨床癥狀積分減少＜30%。

1.5.4 副反應(yīng) 觀察2組治療過程中食欲減退、惡心等副反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均經(jīng)SAS 9.1統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，正態(tài)分布的計(jì)量資料以(s)表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn),P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀積分 接觸性出血、外陰瘙癢、帶下異常、小腹疼痛、腰骶酸痛積分治療前后2組組內(nèi)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療后組間比較差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。2.2HPV-DN A病毒載量、HPV轉(zhuǎn)陰率 HPV-DNA病毒載量、HPV轉(zhuǎn)陰率治療前后2組組內(nèi)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療后組間比較差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表1 2組治療前后臨床癥狀積分比較(s) 分

表1 2組治療前后臨床癥狀積分比較(s) 分

組別 例數(shù) 時(shí)間 接觸性出血 外陰瘙癢 帶下異常 小腹疼痛 腰骶酸痛觀察組 42 治療前 1.96±0.51 1.87±0.49 2.20±0.61 1.74±0.59 1.90±0.51治療后 1.14±0.37 1.07±0.32 1.20±0.48 0.84±0.31 0.86±0.27對(duì)照組 42 治療前 2.01±0.57 1.92±0.51 2.12±0.67 1.80±0.62 1.84±0.49治療后 1.43±0.42 1.43±0.40 1.59±0.36 1.05±0.37 1.14±0.35

表2 2組H PV-D N A病毒載量、H PV轉(zhuǎn)陰率比較

2.3 臨床療效 觀察組治愈23例(54.76%)，有效16例(38.10%)，無效3例(7.14%)，總有效率92.86%；對(duì)照組治愈13例(30.95%)，有效22例(52.38%)，無效7例(16.67%)，總有效率83.33%。臨床療效2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.4 副作用 治療期間觀察組出現(xiàn)副反應(yīng)5例(11.90%)，均表現(xiàn)為食欲降低；對(duì)照組出現(xiàn)副反應(yīng)6例(14.29%)，其中食欲減退3例，惡心3例。副反應(yīng)發(fā)生率，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

宮頸HPV病毒感染是導(dǎo)致宮頸鱗狀上皮內(nèi)瘤變、宮頸原位癌的主要因素，近年來對(duì)于宮頸病變的臨床研究證實(shí)，宮頸HPV感染特別是HPV16、HPV18感染是導(dǎo)致宮頸鱗狀細(xì)胞持續(xù)性異常增生和分化不良的中心環(huán)節(jié)。HPV病毒的有效活性翻譯片段E6/E7通過抑制宮頸柱狀上皮凋亡蛋白BCL-2、BAX的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)鱗狀上皮惡變［8-9］。而臨床上通過重組人干擾素陰道內(nèi)用雖然在一定程度上抑制了HPV病毒的復(fù)制，進(jìn)而降低高危型HPV的感染率，且對(duì)于宮頸上皮內(nèi)低級(jí)別瘤變的患者，宮頸錐形切除術(shù)后聯(lián)合干擾素治療可以有效降低HPV感染的復(fù)發(fā)率，其治療的機(jī)制可能與抑制HPV病毒對(duì)宮頸柱狀上皮細(xì)胞DNA的整合作用有關(guān)。但對(duì)于已經(jīng)整合如宿主宮頸細(xì)胞的HPV病毒干擾素?zé)o明顯作用［10］，且長(zhǎng)期觀察發(fā)現(xiàn)干擾素治療 HPV高危型 16、18、52、59、68的轉(zhuǎn)陰率較低，平均不足35%，臨床應(yīng)用具有一定的局限性［11-13］。

中醫(yī)學(xué)雖然無宮頸HPV病毒感染的相關(guān)概念，但根據(jù)患者的陰道流液、白帶異味等癥狀中醫(yī)多把HPV感染歸類于“帶下病”“交感出血”“瘙疣”等范疇，由于機(jī)體正氣不足，在感染外邪后導(dǎo)致環(huán)境中的HPV病毒入侵，病機(jī)方面的研究主要認(rèn)為宮頸HPV感染是濕熱毒邪瘀結(jié)為主，兼以正氣不足、氣血失和等氣虛血滯等。通過特異性地調(diào)理氣血盈虧、扶正氣、驅(qū)濕散瘀可有效改善局部宮頸微環(huán)境，改善局部CD4+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能，并降低宮頸高危型HPV的感染幾率。加味四妙湯有益氣固表、清熱解毒、瀉火除蒸、脫毒生肌等作用，相關(guān)研究已證實(shí)加味四妙湯能夠改善陰道炎、宮頸炎以盆腔慢性炎癥疾病患者陰道流液、白帶增多、白帶異味等問題。

本次研究結(jié)果表明，治療后2組瘙癢、流液等臨床癥狀均得到改善，且觀察組改善更明顯，有助于提高患者的生存質(zhì)量，提高患者面對(duì)生活、工作的信心。治愈率觀察組達(dá)54.76%，治療效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，這與朱玉麗等［14-15］學(xué)者的研究結(jié)論較為相似。治療后2組HPV病毒負(fù)載量均明顯下降，且下降幅度較對(duì)照組明顯。HPV轉(zhuǎn)陰率是宮頸錐切術(shù)后隨訪的重要指標(biāo)，HPV轉(zhuǎn)陰率的下降往往提示患者宮頸上皮低級(jí)別病變出現(xiàn)可逆性修復(fù)，本次研究中HPV轉(zhuǎn)陰率觀察組達(dá)64.29%，明顯高于對(duì)照組，說明加味四妙湯具有較為顯著的抗病毒和增強(qiáng)機(jī)體免疫力的作用。

綜上所述，加味四妙湯治療宮頸HPV感染可提高臨床效果，進(jìn)一步改善患者的臨床癥狀。然而需要注意的是，本次研究的局限性在于未能充分探討中醫(yī)藥治療后的宮頸HPV感染的復(fù)發(fā)率問題，考慮到高危型HPV感染持續(xù)性同類型HPV及其他類型的HPV感染是困擾宮頸診療的主要原因之一，故希望后續(xù)研究能夠進(jìn)一步進(jìn)行大樣本量的分組對(duì)照研究，進(jìn)而探討加味四妙湯治療宮頸HPV感染的臨床效果。

［1］朱怡，吳旭，楊蓉，等.上海市育齡婦女HPV感染情況調(diào)查及感染因素分析［J］.現(xiàn)代儀器與醫(yī)療，2015，24(3):119-120.

［2］張宜群，葉利群.宮頸病變中IFN-γ、IL-10的表達(dá)與高危型HPV感染的關(guān)系及中藥清熱扶正法對(duì)其表達(dá)的影響［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2015，32(9):2180-2184.

［3］謝辛，茍文麗.婦產(chǎn)科學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：159.

［4］周璐，葉利群.中藥扶正解毒法治療宮頸高危型人乳頭狀病毒感染120例臨床觀察［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，24(3):366-368.

［5］徐又先，袁林，陳靜，等.中藥二黃散對(duì)伴有HPV感染的CINI患者宮頸局部微環(huán)境的影響［J］.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2013，24(10):2318-2320.

［6］岑蘇，楊曉慧，王偉行.加味四妙湯治療宮頸人乳頭瘤病毒感染的臨床研究［J］.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2014，52(9):110-112.

［7］岳明明，葛崇華，洪玉.子宮丸治療新疆維族婦女HPV亞臨床感染宮頸病變患者的臨床研究［J］.中國(guó)婦幼保健，2013，32(26):4391-4393.

［8］劉平，許俐，孫源，等.妊娠期婦女宮頸人乳頭瘤病毒感染率及型別分布［J］.山東大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2014，52(4):107-112.

［9］徐又先，袁林，陳靜，等.中藥二黃散對(duì)伴有HPV感染的CIN I患者宮頸局部微環(huán)境的影響［J］.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2013，24(10):2318-2320.

［10］Stevanovic S，Draper LM，Langhan MM，et al.Complete regression of metastatic cervical cancer after treatment with human papillomavirus-targeted tumorinfiltrating T cells［J］.J Clin Oncol，2015，33(14):1543-1550.

［11］程錦梅，童燕，陳書辰，等.加味四妙湯在宮頸人乳頭瘤病毒感染的臨床效果［J］.中藥藥理與臨床，2015，26(3):149-150.

［12］Poltorak A，Kurmyshkina O，Volkova T.Stimulator of interferon genes(STING):A "new chapter" in virusassociated cancer research.Lessons from wild-derived mouse models of innate immunity［J］.Cytokine Growth Factor Rev，2016，32(6):90-92.

［13］Mora Garcia ML，Monroy Garcia A.Immune response in cervical cancer，strategies for the development of therapeuticvaccines［J］.RevMed InstMexSeguro Soc，2015，53(2):206-211.

［14］Chopjitt P，Pientong C，Bumrungthai S，et al.Activities of E6 protein of human papillomavirus 16 Asian variant on miR-21 Up-regulation and expression of human immune response genes［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2015，16(9):3961-3968.

［15］朱玉麗.加味四妙湯治療宮頸人乳頭瘤病毒感染臨床觀察［J］.亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2015，11(7):109-110.