分化型甲狀腺癌術(shù)后131I治療療效及影響因素研究

樊寬魯，王貴濤，劉燦燦，劉 超

(1.徐州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 徐州 221000；2.江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，江蘇 徐州 221000；3.江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 南京 210028)

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)[1]，其中90%以上為分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)[2]。目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)DTC普遍推崇的規(guī)范化治療方案為“手術(shù)治療+131碘治療(131I治療)+內(nèi)分泌治療(TSH抑制治療)”的綜合治療。其中131I治療作為DTC術(shù)后重要的輔助治療方法，在清除殘余甲狀腺組織及輔助治療潛在微小殘留癌灶甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶等方面發(fā)揮重要作用。本研究旨在探討131I治療療效及其影響因素，為今后更好指導(dǎo)臨床、提高療效以及兼顧131I治療個(gè)體化原則提供理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2012年1月～2016年5月行甲狀腺全切或次全切除術(shù)后經(jīng)病理證實(shí)為DTC，行清甲治療并在我院規(guī)律復(fù)診、資料完整的DTC患者，共229例，年齡8～78歲；男69例，女160例；乳頭狀癌210例，濾泡狀癌19例；無(wú)轉(zhuǎn)移40例，術(shù)后無(wú)轉(zhuǎn)移(手術(shù)將所有轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)清掃干凈)133例，術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移35例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移21例。

1.2方法

1.2.1甲狀腺功能評(píng)定：采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析測(cè)定法(Roche Germany)檢測(cè)TSH、Tg、TgAb、TPOAb。

1.2.2清甲療效標(biāo)準(zhǔn)：刺激狀態(tài)下Tg<1 ng/ml或131I顯像甲狀腺床無(wú)放射性碘濃聚為清甲成功，否則為清甲未成功。

1.2.3131I清甲流程：手術(shù)后或停用左甲狀腺素(L-T4) 3～4周使內(nèi)源性TSH>30 mIU/L；低碘飲食1～2周，避免含碘藥物，使尿碘<100 μg/L；育齡期婦女需測(cè)定尿HCG，以排除妊娠；告知患者治療的目的、可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及應(yīng)對(duì)措施；排除131I治療禁忌證后簽署知情同意書(shū)；空腹一次性服用治療劑量的131I(原子高科股份有限公司)，服藥2 h后多飲水，含服維生素C片、酸性食物以保護(hù)唾液腺，甲氧氯普胺預(yù)防惡心、嘔吐；治療24～48 h后開(kāi)始進(jìn)行甲狀腺素替代治療。

2 結(jié)果

2.1131I首次清甲療效：首次清甲成功率70.74%(162/229)。

2.2影響首次清甲療效的單因素分析

2.2.1與首次清甲療效相關(guān)的因素：原發(fā)癌灶大小、復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層、轉(zhuǎn)移情況、清甲前sTg水平。

2.2.2與首次清甲療效無(wú)關(guān)的因素：年齡、性別、手術(shù)方式、病理類(lèi)型、有無(wú)橋本氏病、癌灶單雙側(cè)、數(shù)目、TNM分期、首次手術(shù)距清甲的時(shí)間、清甲前TSH水平、131I劑量。

2.3影響首次清甲療效相關(guān)因素的二元Logistic回歸分析：對(duì)單因素分析影響首次清甲療效的指標(biāo)納入二元logistic回歸分析，結(jié)果顯示原發(fā)癌灶直徑、sTg及轉(zhuǎn)移情況是影響清甲療效的關(guān)鍵因素。原發(fā)癌灶直徑及sTg水平越高清甲療效越低，術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組清甲療效較無(wú)轉(zhuǎn)移組低，而術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與無(wú)轉(zhuǎn)移組清甲療效無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)表1。

2.4清甲治療前sTg水平預(yù)測(cè)首次清甲療效的ROC曲線：清甲前sTg預(yù)測(cè)首次清甲療效的ROC曲線下面積為0.827，約登指數(shù)最大值為0.625，預(yù)測(cè)清甲療效的最佳界值為5.35 ng/dl，其對(duì)應(yīng)的敏感度和特異度分別為94%、68.5%。見(jiàn)表2，圖1。

表1Logistic回歸分析結(jié)果

相關(guān)因素偏回歸系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差WalsdfP值ORTg-000300015800100160997癌灶直徑-047701569326100020621轉(zhuǎn)移情況(與無(wú)轉(zhuǎn)移組比較)1611630001 術(shù)后無(wú)轉(zhuǎn)移-110112370792103740333 術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移-267310656301100120069 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移-335410799661100020035復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層(與高危組比較)039720820 低危053708980358105501711 中危011403480107107431121 常量41931131137501000066234

表2131I清甲治療前sTg水平預(yù)測(cè)清甲療效的價(jià)值

觀察指標(biāo)面積界值(ng/dl)真陽(yáng)性數(shù)假陽(yáng)性數(shù)真陰性數(shù)假陰性數(shù)陰性預(yù)測(cè)值(%)準(zhǔn)確性(%)靈敏度(%)特異度(%)sTg08275356351111496527694685

圖1 清甲前sTg水平預(yù)測(cè)首次清甲療效的ROC曲線

3 討論

131I治療利用放射性核素131I衰變時(shí)發(fā)出的β射線破壞殘留的甲狀腺組織、甲狀腺原發(fā)癌灶及轉(zhuǎn)移灶，其作為DTC治療三步曲中的重要環(huán)節(jié)，能夠顯著降低DTC的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率，并且有利于通過(guò)監(jiān)測(cè)血清Tg水平以預(yù)測(cè)DTC的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，同時(shí)131I治療后5～7 d行131I全身顯像可以判斷術(shù)后殘余甲狀腺組織的大小、有無(wú)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，可能會(huì)改變DTC的分期和危險(xiǎn)分層，在DTC患者的動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中起著重要作用。

國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)DTC患者進(jìn)行了一些有關(guān)131I清甲治療的臨床研究，但其首次清甲成功率報(bào)道不一。Ha等報(bào)道首次清甲成功率68.8%，Verburg等[4]報(bào)道首次清甲成功率56.6%[3]，國(guó)外尚有學(xué)者報(bào)道首次清甲成功率高達(dá)98.5%[5]，國(guó)內(nèi)報(bào)道首次清甲成功率在43%～87.2%之間[6-7]。本研究回顧性分析了229例清甲治療DTC患者，首次清甲成功率70.74%，與多數(shù)學(xué)者報(bào)道的首次清甲成功率相似[3，8]。各研究報(bào)道不僅首次清甲成功率不同，而且影響清甲療效的因素也各不相同。本研究單因素分析顯示原發(fā)癌灶直徑、復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層、轉(zhuǎn)移情況及清甲前sTg的水平是影響首次清甲療效的重要因素；Logistic回歸分析結(jié)果提示癌灶直徑增大、轉(zhuǎn)移程度加重(術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)以及清甲治療前sTg水平升高是清甲療效的不利因素。

對(duì)于甲狀腺全切或次全切的DTC患者，術(shù)后可給予131I治療以清除殘留的甲狀腺組織或隱匿的病灶。理論上手術(shù)去除甲狀腺組織越干凈，殘余甲狀腺組織越少，甲狀腺激素及Tg分泌得越少，垂體分泌的TSH水平就越高，單位組織攝取的131I的劑量就越多，首次清甲成功率就越高。本研究中甲狀腺全切、次全切組首次清甲成功率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能是因?yàn)楸狙芯恐挥猩贁?shù)患者行次全切除術(shù)，其殘留的甲狀腺組織很少，二者的差異不足以影響首次清甲的療效。另外，本研究中清甲治療的劑量均≥100 mCi，大劑量的131I也可能抵消了因甲狀腺組織殘留大小的微弱不同而導(dǎo)致的清甲療效的差異。本研究同時(shí)比較了不同水平TSH與清甲療效的差異，結(jié)果示TSH>40 mIU/L組首次清甲成功率略高于30 mIU/L﹤TSH≤40 mIU/L組(72.64%VS50.86%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而認(rèn)為清甲療效與TSH水平有關(guān)的研究大部分都是以30 mIU/L為界限[6，9]，推測(cè)TSH>30 mIU/L時(shí)，其促進(jìn)殘余甲狀腺組織攝碘的能力達(dá)到最大，即使再升高TSH并不顯著改變清甲的成功率。可見(jiàn)，指南將清甲前TSH界值定為30 mIU/L，有著其重要的臨床意義。

Tg是一種大分子的糖蛋白，甲狀腺組織或分化好的甲狀腺癌組織合成的Tg在TSH的刺激下隨甲狀腺激素一起分泌，對(duì)甲狀腺癌全切或次全切除術(shù)后判斷131I治療的療效及監(jiān)測(cè)甲狀腺癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移有重要意義。本研究發(fā)現(xiàn)首次清甲成功組sTg水平遠(yuǎn)低于首次清甲未成功組。Tg不僅影響首次清甲療效，而且對(duì)清甲療效也有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。Tamilia等回顧性分析了157例DTC患者，發(fā)現(xiàn)首次清甲前sTg>6 ng/ml預(yù)測(cè)清甲失敗的敏感性和特異性分別為67%、79%[10]，Zubair等研究發(fā)現(xiàn)sTg預(yù)測(cè)清甲成功和未成功的界值為18 ng/ml，敏感性和特異性分別為76.7%、79.1%[11]。本研究發(fā)現(xiàn)sTg>5.35 ng/ml預(yù)測(cè)清甲不成功的敏感性高達(dá)94%，準(zhǔn)確率76%，陰性預(yù)測(cè)值96.52%，也就是說(shuō)清甲前如果sTg≤5.35 ng/ml，96%以上的DTC患者首次清甲可能成功。可見(jiàn)，清甲前sTg水平是預(yù)測(cè)清甲療效的較好指標(biāo)。

Verkooijen等發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移DTC患者首次清甲成功率顯著低于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組(44.9% VS 60.9%)[12]，Kumar等的研究也表明隨著淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移增加清甲治療的劑量，但是清甲成功率卻下降[13]。本研究發(fā)現(xiàn)即便是手術(shù)已將轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)清掃干凈，術(shù)后無(wú)轉(zhuǎn)移組清甲成功率仍低于無(wú)轉(zhuǎn)移組，術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組清甲成功率均低于無(wú)轉(zhuǎn)移組，說(shuō)明首次清甲成功率因淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的存在而下降。可能是因?yàn)榇蟛糠旨谞钕侔┙M織具有攝碘能力，若同時(shí)存在甲狀腺腺外轉(zhuǎn)移時(shí)，131I不僅在殘余甲狀腺內(nèi)聚集，而且在甲狀腺外組織也能聚集，減少了甲狀腺內(nèi)131I的濃度，從而降低了清甲療效。同時(shí)當(dāng)發(fā)生淋巴結(jié)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)可能病程比較長(zhǎng)，腫瘤細(xì)胞在增殖的過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)低分化、甚至失分化，使得癌灶或殘余甲狀腺組織對(duì)131I的敏感性下降。可見(jiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和(或)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是首次清甲療效的不利因素，因此對(duì)于有甲狀腺腺外轉(zhuǎn)移的DTC患者，清甲治療時(shí)應(yīng)該考慮增加131I劑量，以達(dá)到徹底清甲并兼顧清灶的目的。

總之，科學(xué)、規(guī)范的131I治療是DTC綜合治療的重要環(huán)節(jié)，為了最大程度保證患者的利益，一方面要合理使用131I治療，對(duì)原發(fā)癌灶大、sTg水平高、有淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的DTC患者適當(dāng)增加131I劑量；另一方面，對(duì)未接受131I治療的DTC患者密切隨訪，實(shí)施動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

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