替格瑞洛及氯吡格雷對急性冠脈綜合征介入治療后的療效比較

李曉紅，楊 明，韓 凌，陳 欣，陳 萍，胡文澤

針對急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者，經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)是重要的手段。然而，無論是球囊擴張、應用裸支架，還是DES，均可能因為內皮損傷、內膜愈合延遲引發血小板活化，導致冠脈支架內血栓及支架內再狹窄等不良事件[1]。ACS患者PCI術后采用阿司匹林及氯吡格雷雙聯抗血小板可顯著減少其主要不良心血管事件(major adverse cardovascular events,MACE)。但眾多觀察發現，氯吡格雷抗血小板有明顯個體差異，“氯吡格雷抵抗”的概率接近1/3[2]，這部分人群無法獲取理想的抗血小板效果。PLATO研究結果發布后，新型P2Y12受體拮抗藥替格瑞洛進入公眾視線，此后眾多臨床指南均建議，替格瑞洛作為ACS患者抗血小板優選用藥。目前，關于替格瑞洛對血小板功能影響的試驗數據多來源于歐美。由于替格瑞洛在國內應用時間不長，其對國人的治療效果及安全性還需要更多數據。為此，本研究旨在比較替格瑞洛和氯吡格雷抗血小板的效果及安全性。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2014-06至2015-06我科收治的ACS患者68例，其中男46例，女22例，年齡40～80歲，全部患者均行PCI術。隨機分為兩組：替格瑞洛組34例，氯吡格雷組34例。入選標準：(1)根據臨床癥狀結合輔助檢查確診為ACS；(2)經冠狀動脈造影證實，存在1支及以上冠脈主干或其主要分支管腔狹窄≥70%，且行PCI治療；(3)近7 d未應用替格瑞洛、氯吡格雷。排除標準 ：(1)嚴重肺部疾患者；(2)惡性腫瘤，多臟器衰竭患者，預期壽命>1年的患者；(3)既往有消化道潰瘍及出血、血液疾病、腦出血史；(4)血小板計數<80×109/ml或>450×109/ml；(5)目前服用華法林者；(6)嚴重的肝臟、腎臟功能不全者；(7)阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛過敏者。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組均應用阿司匹林(拜阿司匹林，德國拜耳公司)，急診行PCI者予拜阿司匹林300 mg口服，術后次日起予拜阿司匹林100 mg，1次/d口服；擇期行PCI者常規予拜阿司匹林100 mg，1次/d口服。在此基礎上，替格瑞洛組：急診行PCI者予替格瑞洛(倍林達，阿斯利康公司)180 mg口服，術后次日起予替格瑞洛90 mg，2次/d 口服；擇期行PCI者常規予替格瑞洛 90 mg，2次/d 口服。氯吡格雷組：急診行PCI者予氯吡格雷(波立維，賽諾菲萬安特公司)300 mg口服，術后次日起予氯吡格雷75 mg，1次/d 口服；擇期行PCI者常規予氯吡格雷75 mg，1次/d口服。兩組均于PCI術后24 h內及7 d后晨起空腹采靜脈血，采血2 h內采用TEG儀(型號：GE5000，美國Haemoscope公司)檢測ADP路徑的血小板抑制率。

1.3 評定標準 (1)予替格瑞洛或氯吡格雷治療后，血小板ADP受體抑制率(ADP%) ≥50%為有效達標，20%～49%為反應低或者不敏感，<20%為無效。(2)住院期間及隨訪過程中MACE：包括靶血管及非靶血管再狹窄，血栓形成，再次心肌梗死、全因性死亡等。(3)出血的相關定義[3]:主要危及生命的出血，致命性腦出血或血色素降低≥50 g/L或輸注懸浮紅≥4 U，需升壓藥或手術矯正的低血壓；伴心包填塞的心包內出血； 低血容量性休克。其他主要出血，功能顯著喪失，如眼內出血伴失明，輸注懸浮紅2～3 U或血紅蛋白下降30～50 g/L。次要出血，需要藥物干預或治療。輕微出血，其他出血無需干預者。

2 結 果

2.1 基線情況對比 兩組性別、年齡、合并高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙、急性心肌梗死等均無統計學差異，兩組應用他汀類、ACEI/ARB類、β受體阻滯藥物差異無統計學意義，具有可比性(表1)。

表1 兩組行PCI治療的急性冠脈綜合征患者基線情況比較 ；(n；%)]

2.2 藥物ADP抑制率比較 替格瑞洛組及氯吡格雷組基線ADP抑制率無統計學差異。治療7 d后，替格瑞洛組ADP抑制達標率顯著高于氯吡格雷組(P<0.01，表2)。

組別ADP抑制率(%)基線用藥7d后ADP抑制達標率(%)替格瑞洛組16.25±6.1576.15±12.88①94.1①氯吡格雷組15.95±6.0851.08±8.3261.8

注：與氯吡格雷組比較，①P<0.01

2.3 不良事件比較 出院后2個月隨訪，(1)MACE發生：氯吡格雷組為2例(5.9%)，其中1例心血管死亡，為心力衰竭合并惡性心律失常；1例再發心肌梗死。替格瑞洛組未出現MACE事件。(2)出血情況：兩組均未出現主要危及生命的出血。替格瑞洛組未觀察到其他主要出血，氯吡格雷組出現1例嚴重消化道出血，經對癥治療后好轉。替格瑞洛組出現4例輕微出血(11.8%)，其中牙齦出血2例，便潛血陽性1例，皮膚瘀斑1例；氯吡格雷組出現4例輕微出血(11.8%)，其中球結膜出血1例，便潛血陽性1例，鼻出血1例，皮膚瘀斑1例。兩組出血事件相比無統計學差異。(3)替格瑞洛組因呼吸困難停藥1例(2.9%)。

3 討 論

文獻[4]報道，ACS 患者1年病死率為15%、3年為25%、4年之后高達39%。阿司匹林及P2Y12受體拮抗藥氯吡格雷雙聯抗血小板是治療ACS的常用藥物，然而氯吡格雷須經肝酶細胞色素P450(cytochrome P450)系統作用后才可抗血小板，且此藥與ADP受體P2Y12的結合不可逆，故存在作用延遲、個體差異大、藥物易互相作用、患者易出血等不足[5]。另外，因為CYP2C19基因多態性，亞洲人約1/3有氯吡格雷抵抗或低反應[6，7]。綜上原因，此藥物療效不盡如人意。新藥替格瑞洛為可逆的選擇性P2Y12受體拮抗藥，不受肝酶細胞色素P450的影響，能迅速、有效地抗血小板聚集。文獻[8]報道，ACS患者應用替格瑞洛12個月，心源性死亡、心肌梗死及腦卒中復合終點的相對風險再下降16%，心血管死亡相對風險再降低21%[8]。文獻[9]研究隨機入選了21 162例患者，結果顯示替格瑞洛能夠明顯降低主要心腦血管不良事件(MACCE)概率[9]。國內一項研究顯示，對于行PCI術治療后的冠心病患者，進行CYP2C19基因型檢測，將中慢代謝型人群抗血小板治療更改為替格瑞洛可減少術后6個月MACE事件的發生，且不增加出血性事件的發生[10]。另一項關于老年NSTE-ACS患者的研究表明，替格瑞洛組1年內MACCE發生概率較氯吡格雷組低差異有統計學意義(P<0.05)，兩組嚴重心肌缺血復發率、出血事件及藥物相關呼吸困難則無統計學差異[11]。

本研究采用TEG測定比較替格瑞洛及氯吡格雷的抗血小板作用。就血小板抑制效果而言，用藥7 d后替格瑞洛組ADP路徑抑制率和抑制達標率均高于氯吡格雷組，與國內外試驗數據基本一致，說明替格瑞洛可以使行PCI的ACS病例ADP路徑抑制更明顯。隨訪2個月后，氯吡格雷組發生MACE事件為2例，其中1例因心力衰竭合并惡性心律失常死亡，1例再發心肌梗死。替格瑞洛組未出現心血管死亡，再發心肌梗死及支架內血栓。但兩組MACE事件差異無統計學意義，與國內外研究不甚相符，考慮與樣本量少，觀察時間短有關。兩組出血事件發生率無統計學差異，與上述研究結果一致。替格瑞洛藥物相關性呼吸困難是常見的不良反應及停藥的重要因素，有0.9%患者會因此停藥[12]。誘發呼吸困難的原因目前并不明確，有學者認為，它抑制腺苷脫氨酶導致血中腺苷濃度升高導致呼吸困難。但研究顯示，這種呼吸困難沒有造成心肺功能損害[13]。

至今為止，歐美指南建議ACS患者應用阿司匹林和P2Y12受體拮抗藥時，替格瑞洛優先于氯吡格雷。在中國，對于替格瑞洛的臨床應用，已得到中國非ST段抬高ACS指南、PCI指南及急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南的推薦[14-16]。本研究表明，對于行PCI的ACS人群，替格瑞洛的抗血小板效用較氯吡格雷可靠，且不良反應并未升高，相對安全。但是，ACS人群PCI術后氯吡格雷或替格瑞洛應用均需≥12個月，而本研究觀察隨訪僅2個月，中遠期療效及安全性仍需繼續進行評估；另外，本研究為單中心研究，樣本量較小，有待進一步擴大樣本量獲取證據。

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