特發性膜性腎病的臨床特征與治療策略

王 倩，高 燕，李林倩，李向萌，陳玉杰，張海松，邢 亮

膜性腎病(membranous nephropathy，MN)是成人腎病綜合征最常見病因之一，病因未明者稱為特發性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)。IMN臨床表現多樣，預后差別較大，有33.3%患者可自行緩解，也有一部分患者隨著疾病進展，腎功能進行性惡化，最終發展至終末期腎病。近年來，IMN的發病率在逐年增高，因此，提高及完善臨床對IMN的認識尤為重要。本研究對IMN患者的臨床、病理資料進行回顧性分析，旨在為臨床提供經驗性指導及借鑒。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2015-07至2017-06河北大學附屬醫院腎內科住院行腎穿刺活檢術明確診斷為IMN的患者336例，均排除病毒性肝炎、腫瘤等各種原因所致的繼發性膜性腎病，入選患者均有完整病史、臨床及病理資料。按照年齡分為青年組(<40歲)、中年組(40～60歲)、老年組(>60歲)3組；按照病理分期分為Ⅰ期、Ⅰ-Ⅱ期、Ⅱ期、Ⅱ-Ⅲ期及AMN共5組。

1.2 方法 收集患者一般資料，24 h尿蛋白、肌酐等生化指標。采用2009年慢性腎臟病流行病學合作組(CKD-EPI)公式[1]，計算eGFR。病理診斷分期參考鄒萬忠《腎活檢病理學》[2]膜性腎病分期標準。腎小球節段性硬化、球性硬化參照IgA腎病Katafuchi積分標準[3]。硬化積分：按照節段性或球性硬化腎小球占小球總數的百分比，分為0～4分。0分：無，1分：<10%，2分：10%～25%，3分：25%～50%，4分：>50%。腎小管-間質病變包括腎小管萎縮、間質炎性細胞浸潤、間質纖維化。回顧性分析患者的一般資料、臨床表現及病理特征，按年齡分組比較臨床病理特征，按不同病理分期進行臨床指標的比較。

2 結 果

2.1 一般資料 行腎穿刺活檢共513例，其中IMN 336例，占65.5%。336例中，男207例，女129例，男女比例1.6∶1。年齡16～74歲，平均(48.4±13.1)歲。城鎮75例，鄉村261例，城鄉比例0.29∶1。農民283例(84.2%)，工人14例(4.2%)，學生7例(2.1%)，教師4例(1.2%)，公務員2例(0.6%)，公司職員14例(4.2%)，其他12例(3.6%)。經比較，農民患者構成比顯著高于其他職業(P<0.05)。發病季節方面：春季94例(28.0%)，夏季84例(25.0%)，秋季82例(24.4%)，冬季76例(22.6%)，春季發病構成比高于其他季節，但差異無統計學意義。

2.2 臨床表現 腎病綜合征257例(76.5%)，慢性腎炎綜合征52例(15.5%)，單純性蛋白尿23例(6.8%)，伴高血壓者151例(44.9%)，伴腎衰竭者3例(0.89%)，伴鏡下血尿者177例(52.7%)，其中，腎病綜合征構成比顯著高于其他臨床表現類型(P<0.05)。

2.3 病理特征 病理分期以Ⅰ期為主，占58.6%，未見Ⅳ期患者。光鏡下伴有腎小管-間質損害者212例。免疫熒光檢查顯示，免疫復合物沉積以IgG和C3沉積為主(表1)。

表1 336例特發性膜性腎病患者的病理特征

2.4 各年齡組比較 各年齡組發病例數分別為青年組89例(26.5%)、中年組176例(52.4%)、老年組71例(21.1%)。老年組與青、中年組比較，伴高血壓者較多，差異有統計學意義(P<0.05)；中年組與青年組、老年組比較，男性比例較低，鏡下血尿比例較高，差異有統計學意義(P<0.05)；隨年齡增高，eGFR逐漸下降(P<0.05，表2)；3組患者舒張壓、貧血、白蛋白、血肌酐、總膽固醇、三酰甘油、腎小球硬化積分差異無統計學意義。

2.5 不同病理分期比較 隨病理分期加重，貧血患者比例逐漸增多，腎小球硬化積分逐漸增高(P<0.05)；各病理分期在男性比例、高血壓、血尿、24 h尿蛋白定量、血白蛋白、血肌酐、eGFR上差異無統計學意義(表3)。

臨床資料青年組(n=89)中年組(n=176)老年組(n=71)男性(n;%)60(67.4)94(53.4)①53(74.6)②高血壓(n;%)34(38.2)73(41.5)44(62.0)①②收縮壓(mmHg)131.1±15.5134.1±18.8140.8±20.2①舒張壓(mmHg)83.7±10.783.5±12.882.1±11.324h尿蛋白(g)8.0±4.68.2±5.66.0±3.4②白蛋白(g/L)23.3±6.524.9±5.623.3±6.3貧血(n;%)7(7.9)25(14.1)7(9.9)血尿(n;%)33(37.1)113(64.2)①31(43.7)肌酐(μmol/L)64.1±15.164.0±20.366.9±20.6尿酸(μmol/L)392.6±94.7358.6±91.5①335.8±72.3①總膽固醇(mmol/L)7.5±2.37.2±1.97.6±1.9三酰甘油(mmol/L)2.8±2.22.8±1.92.3±1.9eGFR[ml/(min·1.73m2)]119.6±13.1103.6±14.5①92.2±14.6①②MNⅠ(n;%)38(42.7)110(62.5)49(69.0)MNⅠ-Ⅱ(n;%)15(16.9)20(11.4)10(14.1)MNⅡ(n;%)29(32.6)38(21.6)8(11.3)MNⅡ-Ⅲ(n;%)1(1.12)4(2.3)3(4.2)MNⅢ(n;%)1(1.12)00AMN(n;%)5(5.62)4(2.3)1(1.4)腎小球硬化積分(分)0.29±0.760.18±0.480.23±0.54

注：與青年組比較，①P<0.05；與中年組比較，②P<0.05

臨床資料Ⅰ期(n=197)Ⅰ-Ⅱ期(n=45)Ⅱ期(n=75)Ⅱ-Ⅲ期(n=8)AMN期(n=10)男性(n;%)123(62.4)31(68.9)42(56.0)5(62.5)5(50.0)年齡(歲)50.8±11.846.1±12.742.9±13.5①53.5±8.9②48.0±14.2高血壓(n;%)90(45.7)20(44.4)30(40.0)6(75.0)4(40.0)貧血(n;%)14(7.1)4(8.9)12(16.0)①4(50.0)①③4(40)①③血尿(n;%)101(51.3)24(53.3)41(54.7)6(75)5(50)24h尿蛋白(g/24h)7.3±4.88.8±4.68.0±5.26.9±5.610.5±7.6白蛋白(g/L)25.2±5.820.8±6.0①23.2±6.325.3±3.6 23.2±5.2血肌酐(μmol/L)62.9±15.068.9±17.663.7±19.365.9±19.393.0±57.6eGFR[ml/(min·1.73m2)]105.2±14.2103.7±20.4109.4±17.199.0±17.885.8±39.6硬化積分(分)0.13±0.370.16±0.430.25±0.551.00±1.20①②③1.40±1.65①②③

注：與Ⅰ期組比較，①P<0.05；與Ⅱ期組比較，②P<0.05；與Ⅰ-Ⅱ期組比較，③P<0.05

3 討 論

國內研究顯示，近年來IMN在原發性腎小球疾病中所占的比例從16.8%上升至29.6%[4]，呈明顯上升趨勢。本研究選取我院行腎穿刺活檢的513例患者中，診斷為IMN的為336例，占65.5%，遠高于國內水平。IMN好發于成年男性，常因水腫、大量蛋白尿就診。本研究結果發現，IMN男女比例為1.6∶1，發病年齡主要在40～59歲，城鄉患者比例為0.29∶1，農民所占比例顯著高于其他職業，考慮可能與農民接觸農藥等有毒有害物質的機會多，且防護措施欠佳有關，亦不排除人口結構的影響。本研究顯示IMN的發病以春季居多，但差異無統計學意義，該病的發生是否與季節、環境因素有關，尚需進一步的探討。

IMN患者70%～80%表現為腎病綜合征，15%～55%伴有高血壓，鏡下血尿發生率為30%～50%，但肉眼血尿罕見，<10%患者起病時有腎功能不全[5]。本研究結果發現腎病綜合征占76.5%、高血壓44.9%、伴腎功能不全少見，與國內外報道基本一致。鏡下血尿(52.7%)比例較高，可能與檢測方法逐漸精確有關。中老年組較青年組血尿發生率高，同時隨著病理分期增高，血尿發生率亦逐漸增加。血尿在IMN中的臨床意義尚需進一步研究。本研究中，老年患者高血壓比例明顯增高，以收縮壓增高為主，除腎臟本身的因素外，考慮可能與老年患者血管彈性差、臟器調節能力下降有關。

MN病理改變主要為腎小球毛細血管袢基底膜上皮側免疫復合物沉積，破壞基底膜正常結構，引起血漿內物質外漏增多，早期可表現為選擇性蛋白尿，晚期則為非選擇性蛋白尿；腎小管-間質在早期基本正常，晚期可發生腎小管萎縮，血管壁增厚及間質纖維化[5]。國內外許多研究報道，IMN患者病理分期以Ⅰ期、Ⅱ期居多[6,7]。免疫熒光以IgG、C3于腎小球毛細血管壁呈顆粒狀沉積為特征性表現，若免疫熒光以IgG1、IgG2為主或以IgG1為主并出現C4和C1q沉積，需仔細排除繼發性膜性腎病的可能[8]。本研究發現患者病理分期以Ⅰ期居多，與國內外報道一致。63.1%的患者伴有腎小管-間質病變，隨腎臟病理分期的加重，腎小球硬化逐漸加重。有研究報道，腎小管間質病變是腎臟病惡化進展的重要預測因子。左科等[9]研究217例特發性膜性腎病患者后發現，腎小管-間質病變是進展至終末期腎臟病(ESRD)的高危因素，多因素分析亦證實腎活檢時存在腎小管間質慢性病變和腎功能下降是膜性腎病的獨立危險因素。因此，對于老年、男性、大量蛋白尿、病理分期較高、伴有腎小管及間質纖維化的IMN患者需要給予更積極的干預。

目前，IMN患者均需接受控制血壓、改善水腫、預防心血管及血栓栓塞事件發生的非手術治療，在此基礎上，根據患者情況制定個體化治療方案。臨床研究顯示，單獨應用糖皮質激素治療IMN無效，免疫抑制藥已廣泛應用于中高危腎功能惡化的患者。如果符合免疫抑制治療的標準，2012KDIGO指南推薦[10]，首選烷化劑(環磷酰胺)聯合糖皮質激素治療6個月，不耐受烷化劑的患者可用鈣調磷酸酶抑制劑作為替代治療。利妥昔單抗、促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)作為治療IMN的新型藥物，已有部分研究證實其療效，但仍需大規模、前瞻性的隨機對照研究證實其長期應用的安全性。近年來，M型磷脂酶A2受體(M-type phospholipase A2receptor，PLA2R)在IMN患者血清中被測出，IMN被認為是一種針對PLA2R的自身免疫疾病[11]，我們期待IMN的發病機制研究取得的重大進展，以便為IMN提供新的治療策略。

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