舒芬太尼復(fù)合右旋美托咪定用于腹腔熱灌注化療術(shù)后患者鎮(zhèn)痛的效果觀察

盛崴宣 關(guān) 雷

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬世紀(jì)壇醫(yī)院麻醉科，北京 100038)

常規(guī)細(xì)胞減滅術(shù)(cytoreductive surgery，CRS)和腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPC)是治療結(jié)直腸癌腹膜種植轉(zhuǎn)移的有效方法[1，2]。近年來，國際腫瘤學(xué)界認(rèn)為腹膜癌已不完全是癌廣泛轉(zhuǎn)移的表現(xiàn)，而是一種區(qū)域性轉(zhuǎn)移，并探索發(fā)展了一套綜合治療新策略，核心為CRS聯(lián)合HIPC。其主要優(yōu)勢是CRS切除肉眼可見的病灶，再由HIPC消滅微轉(zhuǎn)移癌和游離的癌細(xì)胞[3，4]。此類手術(shù)創(chuàng)傷巨大，術(shù)后疼痛劇烈，最大限度地減少疼痛和其他副作用對患者的恢復(fù)是至關(guān)重要的。為達(dá)到這個(gè)目標(biāo)， 使用不同類型鎮(zhèn)痛藥物是當(dāng)前的推薦方案。右旋美托咪定是一種高效、高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，不僅具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制交感神經(jīng)[5]和降低惡心嘔吐[6]等作用，且血流動力學(xué)穩(wěn)定，無呼吸抑制。我們采用前瞻性隨機(jī)對照研究對HIPC患者使用右旋美托咪定(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20090248)復(fù)合舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20054147)與單純使用舒芬太尼術(shù)后鎮(zhèn)痛進(jìn)行比較，探索右旋美托咪定復(fù)合舒芬太尼用于HIPC術(shù)后鎮(zhèn)痛的可行性。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月～2016年4月我院因結(jié)腸癌腹膜種植轉(zhuǎn)移行擇期HIPC 45例。年齡20～60 歲，體重60～100 kg。美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(the American Society of Anesthesiologists，ASA)分級為Ⅰ～Ⅱ級。45例按治療先后順序編號，采用隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)為3組[舒芬太尼3.0 μg/h (A組)、舒芬太尼2.0 μg/h (B組)、舒芬太尼2.0 μg/h +右旋美托咪定4.0 μg/h (C組)]，每組15例。3組一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表1。

病例選擇標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前評估腹膜癌指數(shù)(peritoneal carcinomatosis index，PCI)[7]<20；常規(guī)檢查未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處器官(肝臟、肺、腦或全身骨)多處轉(zhuǎn)移或腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；無小腸系膜中-重度攣縮；無冠心病、心力衰竭、心肌梗死、腦梗死病史，無慢性阻塞性肺疾病；無肝臟、腎臟疾病，無神經(jīng)肌肉病變，無精神性疾病，無血液系統(tǒng)疾病，無過敏史。

表1 3組一般資料比較

PCI：腹膜癌指數(shù)，是最常用的腹膜癌分期系統(tǒng)；CC評分：細(xì)胞減滅程度(completeness of cytoreduction)評分[7]

*數(shù)據(jù)偏態(tài)分布，用中位數(shù)(最小值～最大值)表示

1.2 方法

患者入室開放外周靜脈，監(jiān)測患者的心率、無創(chuàng)血壓、SpO2(飛利浦多功能麻醉監(jiān)護(hù)儀)、腦電雙頻指數(shù)(bispectral index，BIS)；橈動脈穿刺置管，應(yīng)用Vigileo監(jiān)測有創(chuàng)血壓、心輸出量(cardiac output，CO)和每搏量變異度(stroke volume variation，SVV)，全麻誘導(dǎo)后行中心靜脈穿刺置管，監(jiān)測中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)。給予10 mg地塞米松，全麻誘導(dǎo)采用丙泊酚1.5～2.5 mg/kg、舒芬太尼0.3～0.5 μg/kg，羅庫溴銨0.6～0.8 mg/kg行快速插管。在誘導(dǎo)插管后，給予患者機(jī)械通氣，潮氣量為8～10 ml/kg，呼吸頻率10～14 次/ min，氧流量2 L/min。術(shù)中持續(xù)監(jiān)測呼氣末二氧化碳分壓，維持在35～45 mm Hg。應(yīng)用瑞芬太尼0.1～0.3 μg·kg-1·min-1和七氟烷1～1.33 MAC，并間斷給予羅庫溴銨0.1 mg/kg維持麻醉。

完成CRS后，選擇開放式HIPC。首先，將灌注導(dǎo)管置入腹腔，入口管位于膈肌下方，然后用43 ℃生理鹽水沖洗盆腹腔，再將化療藥[常用化療藥物為順鉑(20 mg/L)、奧沙利鉑(25 mg/L)、絲裂霉素(5 mg/L)和多西他賽(20 mg/L)]加入6 L溫?zé)嵘睇}水(奧沙利鉑為5%葡萄糖)，經(jīng)腹腔熱灌注化療儀加熱至44～45 ℃后，開始腹腔灌注，灌注速度為100 ml/min，監(jiān)測腹腔內(nèi)溫度，使腹腔內(nèi)化療藥液溫度保持在(43±0.5)℃，HIPC持續(xù)60～90 min，最后用2～3 L生理鹽水清洗腹腔。腸道重建可在HIPC之后或之前進(jìn)行，必要時(shí)行造瘺術(shù)。最后檢查腹腔，減張縫合切口[7]。

手術(shù)結(jié)束前10～15 min接電子鎮(zhèn)痛泵(型號：Graseby9300)行患者靜脈自控鎮(zhèn)痛(patients controlled intravenous analgesia，PCIA)，背景劑量2 ml/h, 按壓劑量2 ml/次, 負(fù)荷量 2 ml, 鎖定時(shí)間15 min, 藥液量100 ml，舒芬太尼3.0 μg/h (A組)、舒芬太尼2.0 μg/h (B組)、舒芬太尼2.0 μg/h +右旋美托咪定4.0 μg/h (C組)。靜脈滴注1次昂丹司瓊8 mg和舒芬太尼0.15 μg/kg，患者清醒后拔除氣管導(dǎo)管。鎮(zhèn)痛泵參數(shù)設(shè)定：背景劑量2 ml/h，按壓劑量2 ml /次，負(fù)荷量2 ml，鎖定時(shí)間15 min，藥液量100 ml。

1.3 觀察指標(biāo)

①出血量[吸引瓶內(nèi)的血量+吸血紗布(大紗布全部浸潤為50 ml，小紗布全部浸潤為20 ml)、平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)、心輸出量(cardiac output，CO)、每搏量變異度(stroke volume variability，SVV)。②術(shù)后1 h(T1)、2 h(T2)、6 h(T3)、12 h(T4)、24 h(T5)、48 h(T6)疼痛評分采用視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)：VAS≤3 分為鎮(zhèn)痛優(yōu)良，4～6 分為基本滿意，鎮(zhèn)痛良好，≥7 分為無效,鎮(zhèn)痛差[8]。③術(shù)后1 h(T1)、2 h(T2)、6 h(T3)、12 h(T4)、24 h(T5)、48 h(T6)鎮(zhèn)靜評分(Ramsay評分[9]：1分為煩躁；2分為安靜合作；3分為嗜睡，能聽從指令；4分為睡眠狀態(tài)可被喚醒；5分為呼喚病人反應(yīng)遲鈍；6分為深睡眠狀態(tài)，呼喚不醒。1分鎮(zhèn)靜不良，2～4分鎮(zhèn)靜滿意，5～6分鎮(zhèn)靜過度)。④術(shù)后48 h內(nèi)鎮(zhèn)痛泵的按壓次數(shù)。⑤術(shù)后48 h出現(xiàn)的不良反應(yīng)：惡心或嘔吐、心動過緩和呼吸抑制。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間計(jì)量資料比較采用單因素方差分析，兩兩比較用S-N-K檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)(最小值～最大值)表示，采用Kruskai-WallisH檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

3組患者出血量和出手術(shù)室時(shí)MAP、CO、SVV比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表2。鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果：A組和C組在T3～T6時(shí)點(diǎn)VAS評分明顯低于B組(P<0.05)；A組和B組在T5和T6時(shí)點(diǎn)Ramsay評分有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B組和C組在T3～T6時(shí)點(diǎn)Ramsay評分有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3、4。3組患者PCIA鎮(zhèn)痛期間，A組惡心嘔吐發(fā)生率高于C組(P<0.05)；A組和C組在48 h內(nèi)鎮(zhèn)痛泵的按壓次數(shù)明顯少于B組(P<0.05)，見表5。

表2 3組手術(shù)室指標(biāo)的比較

*正常<13%，<13%代表液體量充足，表明前負(fù)荷良好，重要臟器(腎臟、肝臟等)的灌注充足，患者離開手術(shù)室時(shí)SVV均在正常范圍內(nèi)

表3 3組VAS評分比較 分

表4 3組Ramsay評分比較 分

表5 3組不良反應(yīng)和按壓次數(shù)比較

3 討論

結(jié)直腸癌患者一旦出現(xiàn)廣泛腹膜轉(zhuǎn)移，即處于最危險(xiǎn)的腫瘤進(jìn)展階段，嚴(yán)重威脅患者生命。傳統(tǒng)治療方法[單純手術(shù)和(或)全身化療]不能使患者生存獲益，且中位生存期僅為4～7個(gè)月，未能有效改善患者臨床癥狀。目前，CRS聯(lián)合HIPC已經(jīng)成為腹膜惡性間皮瘤、腹膜假性黏液瘤及部分經(jīng)慎重選擇的結(jié)直腸腹膜轉(zhuǎn)移癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，并在歐美、澳大利亞、日本等國家普遍應(yīng)用。

由于CRS聯(lián)合HIPC手術(shù)創(chuàng)傷大，疼痛劇烈，術(shù)中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者的血流動力學(xué)各個(gè)指標(biāo)：SVV可以知曉前負(fù)荷，通過平均動脈壓(MAP)=心輸出量(CO)×體循環(huán)外周血管阻力，計(jì)算體循環(huán)外周血管阻力，間接知曉后負(fù)荷，以此加強(qiáng)術(shù)中對循環(huán)的管理。傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛存在的最大顧慮是鎮(zhèn)痛藥物引起的惡心嘔吐和呼吸抑制等副作用，因此，對此類患者如何進(jìn)行既有效又安全的術(shù)后鎮(zhèn)痛成為新課題。采用PCIA給藥模式，患者在較小背景劑量藥物下按需給藥，有操作簡便、起效迅速、效果可靠等特點(diǎn)[10]。

舒芬太尼是一種新合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥，安全范圍大于芬太尼和嗎啡，藥效比芬太尼強(qiáng)7～10倍，持續(xù)時(shí)間是其2倍，在阿片類家族中鎮(zhèn)痛效果最強(qiáng)[11]，被廣泛用于術(shù)后鎮(zhèn)痛。然而隨著舒芬太尼用藥劑量的加大，呼吸抑制作用等副反應(yīng)呈現(xiàn)線性的升高[12]。可見，為追求鎮(zhèn)痛效果單純加大舒芬太尼劑量并不可取[13]。

右旋美托咪定是一種高效、高選擇性α2受體激動劑，具有劑量依賴性的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制交感活性效應(yīng)，治療量下不會引起心血管和呼吸的并發(fā)癥[8]。它主要通過作用于神經(jīng)中樞的藍(lán)斑核，激動突觸前膜α2腎上腺素能受體，通過抑制去甲腎上腺素的釋放，終止疼痛信號的傳導(dǎo)，激動突觸后膜受體，抑制交感神經(jīng)活性。特點(diǎn)包括：半衰期短，靜脈注射快速分布半衰期約為6 min，消除半衰期約為2 h，通過激活藍(lán)斑核α2受體使患者處于一種類似于正常睡眠的“可喚醒”的鎮(zhèn)靜狀態(tài)；此外，右美托咪定在產(chǎn)生類似自然非快動眼睡眠鎮(zhèn)靜的同時(shí)，還具有良好鎮(zhèn)痛作用[14]，可以通過激動α2 C 受體亞型起到與阿片類藥物協(xié)同鎮(zhèn)痛的效應(yīng)，減少阿片類藥物的用量[15]，同時(shí)，還具有抑制應(yīng)激反應(yīng)和抗寒顫[16]等作用。右美托咪定可逆轉(zhuǎn)炎癥性痛覺過敏[17]，并能減輕疼痛帶來的不愉感。

本研究兼顧藥物的配伍，選取右美托咪定聯(lián)合強(qiáng)效阿片類鎮(zhèn)痛藥舒芬太尼，觀察術(shù)后鎮(zhèn)痛效果和不良反應(yīng)發(fā)生情況。

臨床觀察疼痛以術(shù)后早期為主，2～6 h 達(dá)到高峰，24 h后疼痛程度則明顯下降，因此，術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間窗關(guān)鍵在術(shù)后6 h內(nèi)[18]。本研究結(jié)果顯示用右美托咪定復(fù)合舒芬太尼用于HIPC術(shù)后PCIA，C組在T3～T6時(shí)間點(diǎn)時(shí)VAS評分明顯低于B組(P<0.05)，但與A組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；B組在48 h內(nèi)按壓次數(shù)要明顯多于其他2組(P<0.05)，表明鎮(zhèn)痛效果欠佳的原因?yàn)槭娣姨嵊昧繙p少所致，同時(shí)說明右美托咪定與阿片類藥物具有協(xié)同鎮(zhèn)痛的效應(yīng)，可減少其用量。3組在T1～T6 VAS評分雖均屬于鎮(zhèn)痛良好，但是A組增加惡心嘔吐發(fā)生率，B組患者48 h內(nèi)主動按壓次數(shù)增加，說明A組鎮(zhèn)痛良好建立在增多舒芬用量的基礎(chǔ)之上，但增加不良反應(yīng)，B組舒芬太尼的鎮(zhèn)痛泵中的背景劑量不足，需要不斷按壓鎮(zhèn)痛泵，以達(dá)到滿意的鎮(zhèn)痛效果。A、C組在各個(gè)時(shí)間VAS評分和Ramsay評分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，但是A組惡心嘔吐發(fā)生率明顯高于C組(P<0.05)，且出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜導(dǎo)致的呼吸抑制，說明右美托咪定提供相同鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜的同時(shí)，能減少由于增大阿片類藥物的劑量所導(dǎo)致的不良反應(yīng)的發(fā)生。3組患者術(shù)后均屬于鎮(zhèn)靜滿意，說明右美托咪定提供良好鎮(zhèn)靜的同時(shí)，沒有出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜，體現(xiàn)其“可喚醒”的鎮(zhèn)靜優(yōu)勢，復(fù)合舒芬太尼鎮(zhèn)痛術(shù)后鎮(zhèn)靜效果優(yōu)于單純使用舒芬太尼。此外，3組心動過緩的發(fā)生率雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=5.833，P=0.054)，但是C組發(fā)生的例數(shù)比其他2組多，可能與樣本量小有關(guān)，提示右旋美托咪定激動α1腎上腺素能受體的效應(yīng)不容忽視。

3組患者VAS評分隨著時(shí)間推移呈現(xiàn)下降趨勢，波峰出現(xiàn)在術(shù)后T2，T1和T2時(shí)3組患者VAS評分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P>0.05)，可能與阿片類藥物的半衰期和殘余鎮(zhèn)痛作用有關(guān)。3組T1、T2時(shí)點(diǎn)Ramsay評分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，原因：①HIPC麻醉時(shí)間長，體內(nèi)鎮(zhèn)靜藥物蓄積所致；②殘余阿片類藥物和鎮(zhèn)靜藥物的協(xié)同作用。

綜上所述，右美托咪定用于HIPC術(shù)后患者鎮(zhèn)痛可減少舒芬太尼使用量，同時(shí)降低其惡心嘔吐發(fā)生率，但術(shù)后鎮(zhèn)痛的應(yīng)用劑量仍需進(jìn)一步研究，以獲得更多、更客觀的數(shù)據(jù)，使患者得到滿意的術(shù)后鎮(zhèn)痛。

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