恩替卡韋對慢性乙型肝炎伴慢加急性肝衰竭病毒復制、肝功能及凝血功能的影響*

王愛國，王運才，吳成勇

（重慶市開州區人民醫院，重慶 405400）

慢性乙型病毒性肝炎（簡稱乙肝）是由乙型肝炎病毒（HBV）所引起的慢性傳染性疾病，是我國最常見的病毒性肝炎疾病[1]。慢性乙肝是導致慢加急性肝衰竭的重要原因[2]。流行病學調查顯示，我國慢性乙肝伴慢加急性肝衰竭患者的病死率已高達67%，且大部分患者會出現不同程度的凝血功能障礙、黃疸，甚至肝性腦病[3]。目前，臨床主要使用核苷酸類藥物對其進行治療[4]，但以拉米夫定為代表的抗病毒藥物有一定的耐藥性，且對患者的凝血功能改善較弱。新一代核苷酸類藥物恩替卡韋，治療本病臨床療效好，可有效控制病毒的復制，且耐藥性低，同時對凝血功能也有一定改善作用[5]。本研究中應用恩替卡韋治療慢性乙型肝炎伴慢加急性肝衰竭，臨床療效較好。現報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標準[6]：患者及其家屬簽署知情同意書；符合2012年中華醫學會《肝衰竭診治指南》中關于慢加急性肝衰竭的診斷標準；乙肝表面抗原（HBsAg）呈陽性，乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV －DNA）≥1×104copies／mL；凝血酶原活動度（PTA）≤40%，總膽紅素（TBIL）≥171 μmol／mL；治療前6個月內無核苷酸類藥物史。

排除標準[7]：合并感染人類免疫缺陷病毒（HIV）或其他病毒；自身免疫性肝炎等非病毒造成的肝炎類型；惡性腫瘤，心腦血管疾病急性發作，合并慢性腎衰竭；妊娠、哺乳期婦女。

病例選擇與分組：選取我院2015年1月至2016年7月收治的慢性乙肝伴慢加急性肝衰竭患者128例，按隨機數字表法分為對照組和觀察組，各64例。對照組中，男 37例，女 27例；年齡 31～72歲，平均（43．12±8．12）歲。觀察組中，男 39例，女 25例；年齡 28～71歲，平均（42．67 ± 7．91）歲。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0．05），具有可比性。

1．2 治療方法

所有患者入院后均接受常規內科治療，包括生命體征的檢測、營養支持、微循環改善、糾正水電解質和酸堿紊亂、使用復方甘草酸苷進行保肝，對患者的黃疸、肝區疼痛等癥狀進行針對性治療，同時對肝性腦病、肝腎綜合征等并發癥進行預防性治療。在此基礎上，對照組患者加服拉米夫定片（湖南千金湘江藥業股份有限公司，國藥準字 H20103481，規格為每片 0．1 g），100 mg ／次，1次／日；觀察組患者加服恩替卡韋分散片（湖南千金協力藥業有限公司，國藥準字 H20140093，規格為每片500 mg），500 mg／次，1 次 ／日。兩組患者均連續治療6個月。

1．3 觀察指標與療效判定標準[8]

比較兩組患者治療前后的應用終末期肝病模型（MELD）評分；比較兩組患者治療前后的HBV－DNA定量，以及兩組患者治療后1，3，6個月HBV－DNA轉陰率的差異；比較兩組患者治療前后的天門冬酸氨基轉移酶 （AST）、 丙 氨 酸 氨 基 轉 移 酶 （ALT）、TBIL、 白 蛋 白(ALB)、PTA等水平；隨訪12個月后，比較兩組患者的總生存率。MELD 分值 ＝3．8×ln[膽紅素（μmol／L）×0．058]＋11．2×ln（INR） ＋9．6×ln[肌 酐 （μmol／L） ×0．011]＋6．4×（病因學：膽汁淤積性或酒精性肝硬化為0，其他原因為 1；本組均為 1）。采用聚合酶鏈反應(PCR)熒光探針法檢測HBV－DNA（試劑盒購自湖南圣湘生物科技有限公司，最低檢測限為1×102IU／mL），完全病毒學應答定義為HBV－DNA定量＜103copies／mL，部分病毒學應答為與基線相比下降2 log copies／mL。采用 ACL7000 及其配套試劑檢測 AST，ALT，TBIL，ALB，PTA的水平。

1．4 統計學處理

采用SPSS21．0統計學軟件分析。計量資料以均數±標準差表示，行 t檢驗；計數資料以率表示，行 χ2檢驗。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表1和表2。隨訪12個月后，觀察組患者的總 生 存 率 為 84．38% （54 ／64）， 顯 著 高 于 對 照 組 的67．19% （43 ／64）（ P ＜ 0．05）。

3 討論

表1 兩組患者 MELD評分、HBV－DNA定量、HBV－DNA轉陰率比較（，n＝64）

表1 兩組患者 MELD評分、HBV－DNA定量、HBV－DNA轉陰率比較（，n＝64）

注：與本組治療前比較，*P ＜0．05；與對照組同時點比較，＃P ＜ 0．05。下表同。

組別MELD評分（分） HBV－DNA定量（×104copies／mL） HBV－DNA轉陰[例(%)]對照組觀察組t值P值治療前37．85 ± 6．72 37．91 ± 6．18 0．17 0．86治療后32．12 ± 5．80*19．98 ± 4．03*14．79 0．00治療前732．23 ± 0．79 756．72 ± 0．82 0．20 0．83治療后5．92 ± 0．73*3．26 ± 0．58*24．54 0．00治療后1個月15（23．44）26（42．62）＃4．34 0．03治療后3個月25（39．06）39（60．94）＃6．13 0．01治療后6個月39(60．94)57（89．06）＃6．95 0．00

表2 兩組患者肝功能及凝血指標水平比較（，n＝64）

表2 兩組患者肝功能及凝血指標水平比較（，n＝64）

組別AST(U ／L) ALT(U ／L) TBIL(μmol／L)對照組觀察組治療前379．56 ± 220．12 378．67 ± 219．32治療后192．34 ± 102．37*77．61 ± 51．89*＃治療前402．91 ± 208．21 405．12 ± 207．31治療后98．07 ± 71．57*43．29 ± 21．07*＃治療前361．72 ± 143．09 369．43 ± 147．06治療后71．35 ± 31．56*29．81 ± 12．31*＃組別ALB(g／L)PTA(%)對照組觀察組治療前31．26 ± 5．31 32．01 ± 5．27治療后33．28 ± 5．72*41．59 ± 6．03*＃治療前28．13 ± 4．72 28．34 ± 4．61治療前47．89 ± 10．13*62．04 ± 21．91*＃

大量研究資料顯示，HBV是導致慢性乙肝伴慢加急性肝衰竭的主要原因[9]，患者感染后，體內病毒進行大量自我復制，引起以乙肝核心抗體（HBcAg）為主的病毒蛋白抗原高度表達，誘發以CD8＋T細胞為首的免疫效應細胞增殖和活化，從而產生嚴重的機體免疫反應，由于免疫應答的過度亢奮導致機體肝細胞失代償而大量壞死，進而發生慢加急性肝衰竭，機體代謝異常，威脅患者生命安全。慢性乙肝伴慢加急性肝衰竭若長期不愈可引發多種癥狀[3]，如AST及ALT水平大量增加，提示患者肝臟受到嚴重損害，機體代謝功能障礙，同時TBIL的急劇上升，表明患者黃疸癥狀出現的可能性增加，而ALB及PTA水平的降低則提示患者的凝血功能已受到嚴重損害，因此，及早治療對患者的康復至關重要。對慢性乙肝伴慢加急性肝衰竭采用抗病毒藥物治療可有效控制HBV－DNA的復制，減少病毒細胞擴散，抑制肝細胞膜上病毒蛋白抗原的表達，從而減輕免疫細胞對肝細胞的攻擊作用，保證肝功能的正常代謝[10]。因此，目前針對該類患者的治療首選拉米夫定[11]，其可在患者肝細胞內磷酸化為拉米夫定三磷酸鹽，并通過HBV多聚酶進入其DNA中，阻斷HBV－DNV復制中核糖核酸(RNA)反轉錄的過程，從而抑制HBV的正常復制，且對正常細胞的DNA無毒害作用，因此拉米夫定可有效降低HBV對機體免疫應答的刺激，維持肝臟的正常功能。國外有研究顯示，長期用拉米夫定治療的慢性乙肝伴慢加急性肝衰竭，患者機體內的HBV對藥物的耐藥性逐漸增強，使患者后期服用拉米夫定的療效降低，難以避免癥狀惡化[12]。

恩替卡韋為環戊基鳥嘌呤核苷類似物，近年來也逐漸應用于慢性乙肝伴慢加急性肝衰竭的臨床治療。其在體內磷酸化為三磷酸鹽類物質后，可競爭性抑制HBV多聚酶與底物的結合，從而阻礙HBV－DNA的復制，此外還可通過對HBV－RNA的逆轉錄及HBV－DNA的合成進行阻斷，以達到顯著控制HBV細胞增殖的作用[13]。恩替卡韋治療慢性乙肝伴慢加急性肝衰竭的臨床療效顯著，對初治患者的5年基因型累積耐藥率僅1．2%，顯著低于拉米夫定，可有效保障藥物的療效[14]。本研究結果顯示，連續治療6個月后，觀察組MELD評分顯著低于對照組，提示恩替卡韋可有效控制疾病的發展，改善患者的臨床癥狀；觀察組患者治療后的HBV－DNA定量顯著低于對照組，治療后 1，3，6個月的 HBVDNA轉陰率均顯著高于對照組，說明恩替卡韋較之拉米夫定能更有效地抑制HBV的增殖；觀察組患者治療后 AST，ALT，TBIL水平顯著低于對照組，ALB和 PTA水平顯著高于對照組，說明恩替卡韋可有效維持肝細胞數量，保持肝功能正常代謝，同時減少黃疸的發生，保證凝血功能正常；隨訪12個月后，觀察組患者的生存率顯著高于對照組，表明恩替卡韋的耐藥率低，患者預后較好。

綜上所述，恩替卡韋是療效佳、耐藥性低的新型核苷酸類抗病毒藥物，可有效降低HBV的增殖，改善疾病癥狀，保證肝功能和凝血功能正常，值得推廣。

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