替加環(huán)素治療碳青霉烯類(lèi)耐藥肺炎克雷伯菌肺炎的臨床療效及預(yù)后分析

陳愛(ài)鳳 沈曉強(qiáng) 丁士標(biāo) 李柏穎 徐儉樸

肺炎克雷伯菌是院內(nèi)感染的重要病原菌，在機(jī)體抵抗力降低時(shí)，可引起肺大葉或小葉融合性病變，及早使用抗生素是治愈的關(guān)鍵。近幾年，隨著免疫抑制劑和抗菌藥物的廣泛使用，肺炎克雷伯菌的耐藥性不斷增加，并出現(xiàn)了多重耐藥菌株，導(dǎo)致臨床抗菌藥物治療失敗和病程遷延。耐碳青霉烯類(lèi)肺炎克雷伯菌（Carbapenemsresistance Klebiella pneumonia，CRKP）對(duì)現(xiàn)有大多數(shù)抗生素耐藥，該菌的出現(xiàn)造成臨床抗感染藥物選擇困難，導(dǎo)致患者病死率增高，給臨床抗感染和院內(nèi)感染的控制帶來(lái)了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)[1-4]。替加環(huán)素是甘氨酰四環(huán)素類(lèi)抗生素的首個(gè)藥品，在體外對(duì)包括院內(nèi)感染耐藥菌的各種革蘭陽(yáng)性和陰性細(xì)菌均有活性[5-6]，具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)的特點(diǎn)[7]，是臨床治療多重耐藥菌特別是碳青霉烯類(lèi)耐藥細(xì)菌感染的重要選擇。本文回顧性分析替加環(huán)素治療CRKP肺炎的臨床療效和細(xì)菌清除率，以期為臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月至2014年9月本院各內(nèi)科病房中符合CRKP肺炎診斷的住院患者21例，其中男19例，女2例，年齡41～97歲，平均75歲。10例患者有入住ICU史，11例患者一直入住呼吸科。所有患者均接受過(guò)廣譜抗生素治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合肺炎克雷伯菌肺炎的臨床診斷[12]；年齡＞18歲；根據(jù)藥敏結(jié)果選擇敏感抗菌藥物或經(jīng)驗(yàn)性治療方案治療3～5d失敗；替加環(huán)素使用時(shí)間＞3d。21例患者的基本資料見(jiàn)表1。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 通過(guò)閱讀病歷獲取患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、感染部位、既往碳青霉烯類(lèi)及糖肽類(lèi)抗生素的暴露史、替加環(huán)素的使用時(shí)間、臨床和細(xì)菌學(xué)療效及30d病死率。所有患者在診斷為CRKP肺炎且經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療失敗后開(kāi)始替加環(huán)素治療，嚴(yán)格按照替加環(huán)素使用說(shuō)明書(shū)推薦劑量，首次劑量100mg，后50mg，2次/d。

1.2.2 臨床療效標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效分為有效和無(wú)效。臨床有效：患者在治療結(jié)束后所有入院時(shí)的癥狀、體征均已消失或完全恢復(fù)正常；臨床無(wú)效：治療結(jié)束后入院時(shí)的癥狀、體征持續(xù)或未完全消失或惡化。細(xì)菌學(xué)療效：根據(jù)細(xì)菌清除情況分為清除、假定清除、未清除、假定未清除。清除：治療后痰或支氣管鏡灌洗液標(biāo)本中未培養(yǎng)出肺炎克雷伯菌；假定清除：癥狀體征消失使痰或氣道分泌物無(wú)法獲得；未清除：治療后痰或支氣管鏡灌洗液標(biāo)本中仍可培養(yǎng)出肺炎克雷伯菌；假定未清除：治療無(wú)效病例，未行細(xì)菌培養(yǎng)或細(xì)菌培養(yǎng)無(wú)法進(jìn)行的情況下，假定肺炎克雷伯菌未清除。二重感染指CRKP為主要的病原體，同時(shí)在下呼吸道、肺泡灌洗液或血液標(biāo)本中分離出其他的病原菌，且菌量中等以上。

1.2.3 細(xì)菌鑒定及藥敏試驗(yàn) 病原菌培養(yǎng)和藥物敏感性測(cè)試由本院檢驗(yàn)科微生物室完成，采用法國(guó)生物梅里埃VITEK 2Compact全自動(dòng)微生物分析系統(tǒng)進(jìn)行菌株鑒定及藥敏試驗(yàn)。采用MTS法（AB Biodisk，Solna，Sweden）檢測(cè)替加環(huán)素藥敏結(jié)果。參照美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)（CLSI）標(biāo)準(zhǔn)M100-S25進(jìn)行藥敏結(jié)果解釋。替加環(huán)素藥敏標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)FDA標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用COX回歸分析CRKP肺炎患者生存率及其死亡相關(guān)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 所有患者在診斷為CRKP肺炎前2個(gè)月內(nèi)均接受過(guò)抗生素治療，其中15例患者有碳青霉烯類(lèi)抗生素暴露史，13例患者曾聯(lián)合使用糖肽類(lèi)或利奈唑胺。所有CRKP均對(duì)替加環(huán)素敏感，替加環(huán)素治療時(shí)間為6～28d，平均13d。替加環(huán)素單藥治療9例，有效3例（33.3%）；與其他抗菌藥物聯(lián)合治療12例，聯(lián)合治療藥物分別為磷霉素、頭孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星和頭孢吡肟，有效9例（75.0%），聯(lián)合治療效果明顯優(yōu)于替加環(huán)素單藥治療（χ2=4.126，P＜0.05）。21例患者中，臨床癥狀緩解11例，符合臨床有效的判斷標(biāo)準(zhǔn)，總臨床有效率為52.4%。

2.2 死亡相關(guān)因素分析 患者在治療期間死亡5例，5例均在首次接受替加環(huán)素治療30d內(nèi)死亡，30d總病死率為47.6%，詳見(jiàn)圖1。患者死亡相關(guān)因素分析見(jiàn)表2。

由表2可見(jiàn)，住院病死率與基礎(chǔ)疾病、年齡和病原菌均無(wú)關(guān)（均P＞0.05），可能與樣本量較小有關(guān)。

2.3 細(xì)菌學(xué)療效 在細(xì)菌學(xué)療效中，8例患者治療后多次進(jìn)行痰液、氣管吸出物或支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)均未再檢出肺炎克雷伯菌，達(dá)到細(xì)菌學(xué)清除標(biāo)準(zhǔn)，細(xì)菌學(xué)清除率為38.0%；另13例細(xì)菌學(xué)未清除患者均曾接受有創(chuàng)機(jī)械通氣治療。

2.4 藥物不良反應(yīng) 在治療過(guò)程中，5例患者出現(xiàn)不同程度的藥物不良反應(yīng)，惡心、嘔吐3例；ALT升高1例；腹瀉、大便艱難梭菌抗原檢測(cè)陰性1例，不良反應(yīng)率為23.8%。所有不良反應(yīng)在停藥后均減輕至消失。

2.5 二重感染病原菌構(gòu)成情況分析 在替加環(huán)素使用前，共18例患者從下呼吸道標(biāo)本和（或）血培養(yǎng)中分離到銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸埃希菌、分枝桿菌、摩氏摩根菌等，詳見(jiàn)表3。銅綠假單胞菌分離率最高，為47.6%，但分析顯示銅綠假單胞菌的存在并未影響患者預(yù)后（χ2=0.232，P＞0.05），詳見(jiàn)圖2。

3 討論

CRKP是臨床最常見(jiàn)的耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌科細(xì)菌。中國(guó)2015年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)表明腸桿菌科細(xì)菌對(duì)亞胺培南和美羅培南耐藥率分別為7.2%和8.0%，其中以肺炎克雷伯菌最為多見(jiàn)，對(duì)亞胺培南的耐藥率從2005年3.0%上升至2015年15.6%[8]。體外藥敏結(jié)果顯示，CRKP通常對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)包括碳青霉烯類(lèi)高度耐藥，對(duì)氟喹諾酮類(lèi)也高度耐藥，對(duì)氨基糖苷類(lèi)耐藥性不一，僅對(duì)替加環(huán)素、多黏菌素敏感。何建新等[9]研究顯示替加環(huán)素對(duì)CRKP的敏感率為92%～95%。由于多黏菌素目前國(guó)內(nèi)沒(méi)有正式應(yīng)用于臨床，因此，替加環(huán) 素或許可作為CRKP感染的首選治療藥物。目前，該藥物治療CRKP的臨床應(yīng)用報(bào)道相對(duì)較少。

表1 21例CRKP肺炎患者的基本資料

圖1 替加環(huán)素單用或聯(lián)合其他抗生素治療C R K P肺炎患者的生存曲線圖

表2 21例CRKP肺炎患者死亡相關(guān)因素分析

表3 18例患者二重感染病原菌構(gòu)成情況分析

圖2 替加環(huán)素治療C R K P肺炎合并銅綠假單胞菌感染患者的生存曲線圖

本研究顯示，21例患者在感染CRKP前病情較重，11例患者曾入住ICU并行機(jī)械通氣治療，同時(shí)有廣譜抗生素（喹諾酮類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)、糖肽類(lèi)、利奈唑胺等）暴露及較長(zhǎng)的住院時(shí)間，這些高危因素均易造成CRKP感染[10-12]。本次研究除1例年輕患者無(wú)基礎(chǔ)疾病外，其余患者均有基礎(chǔ)疾病，如高血壓、糖尿病、慢性腎功能不全、肺結(jié)核等，但COX回歸分析顯示基礎(chǔ)疾病與CRKP患者較差的臨床預(yù)后無(wú)關(guān)，可能與病例數(shù)較少有關(guān)。從細(xì)菌清除率來(lái)分析，單用替加環(huán)素者細(xì)菌清除2例，無(wú)法評(píng)估1例，未清除6例。聯(lián)合治療者細(xì)菌清除6例，無(wú)法評(píng)估3例，未清除3例。生存分析顯示替加環(huán)素與其他藥物聯(lián)合治療＞7d者臨床療效明顯優(yōu)于單用替加環(huán)素者。盡管本組患者病死率達(dá)47.6%，但并無(wú)數(shù)據(jù)顯示病死率與使用替加環(huán)素治療相關(guān)。

本研究顯示，12例替加環(huán)素聯(lián)合治療的患者8例獲得臨床好轉(zhuǎn)，4例在治療期間死亡；9例單用替加環(huán)素治療的患者3例獲得臨床好轉(zhuǎn)，6例在治療期間或30d內(nèi)死亡。6例死亡患者均有多種基礎(chǔ)疾病，基礎(chǔ)疾病較重且單用替加環(huán)素治療的患者病死率較高。Luci等[14]的研究顯示，CRKP感染的病死率為50%，提示較高的病死率可能與多種因素相關(guān)。黃靜靜等[15]的研究顯示，耐碳青霉烯類(lèi)患者的病死率略高于非耐碳青霉烯患者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本組患者的病死率與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道基本一致，其原因可能有以下幾點(diǎn)：（1）聯(lián)合治療時(shí)間較短，本組病例中大多數(shù)患者治療時(shí)間為10～14d；（2）開(kāi)始替加環(huán)素治療的時(shí)機(jī)較晚，替加環(huán)素并未在診斷CRKP肺炎后立即使用，而是根據(jù)藥敏試驗(yàn)先使用其他治療方案，包括頭孢吡肟聯(lián)合磷霉素等藥物治療3～5d無(wú)效后再使用替加環(huán)素，可能造成病情延誤；（3）雖然藥敏顯示每株CRKP均對(duì)替加環(huán)素敏感，但并沒(méi)有根據(jù)最小抑菌濃度調(diào)整藥物劑量；（4）本組患者多有基礎(chǔ)疾病，患者病情較重、年齡較大等因素導(dǎo)致預(yù)后欠佳。本組病例中成功治愈的患者均有積極營(yíng)養(yǎng)支持及呼吸機(jī)輔助通氣等治療，提示在加強(qiáng)支持治療的同時(shí)聯(lián)合使用替加環(huán)素及其他抗感染藥物可以取得更好的臨床療效。

本組研究中81%的患者有多種病原體同時(shí)存在，銅綠假單胞菌是最常見(jiàn)的病原體，占47.6%。Patel[16]的研究顯示替加環(huán)素單藥治療嚴(yán)重感染的患者時(shí)臨床療效較差，大多數(shù)臨床失敗病例都與其合并銅綠假單胞菌感染有關(guān)（29.6%）。Guner等[17]研究顯示替加環(huán)素治療33例耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌感染的院內(nèi)獲得性肺炎患者，13例患者存在二重感染（43.3%），銅綠假單胞菌是最常見(jiàn)的二重感染病原體，總體病死率為57.6%。本組研究顯示合并銅綠假單胞菌感染并未影響患者預(yù)后，這可能與替加環(huán)素聯(lián)合治療的抗生素能覆蓋銅綠假單胞菌及其他耐藥革蘭陰性菌相關(guān)。

綜上所述，通過(guò)替加環(huán)素單用或與其它藥物聯(lián)合應(yīng)用治療CRKP肺炎患者，臨床療效、細(xì)菌學(xué)療效及預(yù)后較好，認(rèn)為替加環(huán)素可作為CRKP感染治療方案選擇之一，聯(lián)合治療的臨床療效及細(xì)菌清除率更優(yōu)。

[1]Yigit H,Queenan AM,Anderson GJ,et al.Novel carbapenem-hydrolyzing beta-lactamase,KPC-1,from a carbapenem-resistant strain of Klebsiella pneumoniae[J].Antimicrob A-gents Chemother，2001,45：1151-1161.

[2]Daly MW,Riddle DJ,Ledeboer NA,et al.Tigecycline for treatment of pneumoniaand empyemacausedby carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae[J].Pharmacotherapy,2007,27：1052-1057.

[3]Kochar S,Sheard T,Sharma R,et al.Success of an infection control program to reduce the spread of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae[J].Infect Control Hosp Epidemiol,2009,30：447-452.

[4]Hirsch EB,Tam VH.Detection and treatment options for Klebsiella pneumonia carbapenemases(KPCs)：an emerging cause of multidrug-resistant infection[J].J Antimicrob Chemother,2010,65(6)：1119-1125.

[5]Ellis-Grosse EJ,Babinchak T,Dartois N,et al.The efficacy and safety of tigecycline in the treatment of skin and skin-structure infections：results of 2double-blind phase 3comparison studies with vancomycin-aztreonam[J].Clin Infect Dis,2005,41(Suppl 5)：S341-353.

[6]ZhanelGG,Karlowsky JA,Rubinstein E,et al.Tigecycline：a novel glycylcycline antibiotic[J].Expert Rev Anti Infect Ther,2006,4：9-25.

[7]Nicolau DP.Management of complicated infections in the era of antimicrobial resistance：the role of tigecycline[J].Expert Opin Pharmacother,2009,10：1213-1222.

[8]胡付品,朱德妹,汪復(fù),等.2015年CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)[J].中國(guó)感染與化療雜志,2015,16(6)：685-694.

[9]何建新,吳榮輝,金小珍.替加環(huán)素、米諾環(huán)素、多黏菌素B對(duì)碳青霉烯類(lèi)敏感性降低和不敏感肺炎克雷伯菌的體外抗菌活性[J].浙江醫(yī)學(xué),2015,37(21)：1761-1763.

[10]Kwak YG,Choi SH,Choo EJ,et al.Risk factors for the acquisition of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae among hospitalized patients[J].Microb Drug Resist,2005,11：165-169.

[11]Falagas ME,Rafailidis PI,Kofteridis D,et al.Risk factors of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infections：a matched case control study[J].J Antimicrob Chemother,2007,60：1124-1130.

[12]Chia JH,Su LH,Lee MH,et al.Development of high-level carbapenem resistance in Klebsiella pneumoniae among patients with prolonged hospitalization and carbapenem exposure[J].Microb Drug Resist,2010,16：317-325.

[13]Poumaras S,Poulou A,Tsakris A.Inhibitor-based methods for the detections of KPC carbapenemase-producing Enterobacteriaceae in clinical practice by using boronic acid compounds[J].J antimicrob Chemother,2010,65(7)：1319-1321.

[14]Luci Correa,Marines Dalla Valle Martino.A hospital-based matched case-control study to identify clinical outcome and risk fac tors associated with carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infection[J].BMC infect dis,2013,13：80.

[15]黃靜靜,崔巍.ICU肺炎克雷伯桿菌感染患者耐碳青霉烯類(lèi)及預(yù)后的相關(guān)因素分析[J].浙江醫(yī)學(xué),2015,37(20)：1677-1680.

[16]Patel G,Huprikar S,Factor SH,et al.Outcomes of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infection and the impact of antimicrobial and adjunctive therapies[J].Infect Control Hosp Epidemiol,2008,29：1099-1106.

[17]Guner R,Hasanoglu I,Keske S,et al.Outcomes in patients infected with carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii and treated with tigecycline alone or in combination therapy[J].Infection,2011,39(6)：515-518.