大劑量維生素B6聯(lián)合阿帕替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察

陳德連 陳明聰 江會(huì)紅

世界癌癥報(bào)告2012年的數(shù)據(jù)顯示，肺癌是全球范圍內(nèi)最常見的癌癥，占總癌癥新發(fā)病例的12.9%[1]。根據(jù)相關(guān)調(diào)查報(bào)道，我國的肺癌發(fā)病率和病死率有逐年上升的趨勢(shì)[2]。中國原發(fā)性肺癌（2016年版）診治專家共識(shí)顯示一線標(biāo)準(zhǔn)化療推薦含鉑2藥方案，在化療基礎(chǔ)上可聯(lián)合靶向治療[3]。酪氨酸激酶受體（EGFR）突變的患者療效明顯優(yōu)于化療。國產(chǎn)藥物埃克替尼相對(duì)于化療藥物，同樣表現(xiàn)出療效優(yōu)勢(shì)[4]。但是無EGFR突變者EGFR基因的酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）靶向治療效果欠佳，對(duì)于二線以后進(jìn)展的患者治療效果亦欠佳。本研究旨在探討VEGF抑制劑甲磺酸阿帕替尼三線治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的療效，同時(shí)觀察大劑量維生素B6聯(lián)合阿帕替尼能否減輕該藥的毒副反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月至2016年8月我院收治的晚期NSCLC患者53例，均經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診，接受過2個(gè)方案以上的含鉑化療，患者EGFR基因檢測(cè)為陰性，卡氏評(píng)分均≥60分；預(yù)計(jì)生存期＞2個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦梗死、心臟病、糖尿病、3度高血壓、肝腎功能不全。根據(jù)患者最終選擇的治療方案分為兩組：阿帕替尼組和姑息治療組。阿帕替尼組27例，其中男17 例，女 10 例；年齡 46～73（58.7±10.98）歲；鱗狀細(xì)胞癌19例，腺癌8例；卡氏評(píng)分90分2例，80分4例，70分15例，60分6例。姑息治療組26例，其中男18例,女 8例；年齡 49～72（61.8±7.44）歲；鱗狀細(xì)胞癌 16 例，腺癌10例；卡氏評(píng)分90分1例，80分7例，70分13例，60分5例。兩組患者性別、年齡、病理類型及卡氏評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，患者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 治療前檢測(cè)患者血壓、血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖、B超、胸部、腹盆腔CT、PET/CT等。治療藥物有甲磺酸阿帕替尼片（商品名：艾坦，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，0.25g，國藥準(zhǔn)字：H20140105）；維生素B6片（東北制藥集團(tuán)股份有限公司，10mg，國藥準(zhǔn)字：H21022860）。阿帕替尼組（其中服用維生素B615例，未服用 12例）：阿帕替尼片 500mg（250mg/片），餐后半小時(shí)，頓服，1次/d，同時(shí)給予最佳支持治療，包括抗感染，營養(yǎng)支持，止痛，增加食欲等處理。姑息治療組僅給予最佳支持治療。若出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ度不良反應(yīng)，或患者自覺不可耐受的不良反應(yīng)，阿帕替尼減量至250mg/d或暫停2～3d。1個(gè)月以后評(píng)價(jià)療效，以后每個(gè)月復(fù)查CT。若姑息治療組出現(xiàn)進(jìn)展則繼續(xù)選擇最佳支持治療，三線化療，阿帕替尼組治療至進(jìn)展或者不可耐受為止，進(jìn)展后可視患者情況采取其他治療方案。

1.2.2 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 采用EASL 2012療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[5]，完全緩解（CR）：所有肝臟病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影均消失；部分緩解（PR）：目標(biāo)病灶（動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影）的直徑總和縮小≥50%；穩(wěn)定（SD）：縮小未達(dá)PR或增加未到PD；進(jìn)展（PD）：目標(biāo)病灶（動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影）的直徑總和增加≥25%或出現(xiàn)新病灶。有效疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。比較治療前后卡氏評(píng)分，治療后增加20分為明顯改善，增加10分為改善，無增加為穩(wěn)定；減少10分或以下為減退,改善率=（顯著改善+改善）×100%。同時(shí)評(píng)價(jià)從分組開始到腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）；按照NCICTC抗癌藥物常見毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)，分為Ⅰ～Ⅳ度[6]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較 53例患者均獲得隨訪。阿帕替尼組卡氏評(píng)分顯著改善11例，改善10例，穩(wěn)定2例，減退4例，改善率74.1%；姑息治療組卡氏評(píng)分顯著改善4例，改善5例，穩(wěn)定9例，減退8例，改善率34.6%，兩組改善率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.925，P＜0.05）。阿帕替尼組無CR病例，PR 3例，SD 17例，PD 7例，DCR 70.1%；姑息治療組SD 9例，PD 17例，DCR 34.6%，兩組DCR比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.881，P＜0.05）。阿帕替尼組 TTP（103.5±7.4）d，姑息治療組（57.4±4.1）d，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=26.253，P＜0.05）。

2.2 兩組患者毒副反應(yīng)比較 見表1、2。

表1 兩組患者毒副反應(yīng)比較（例）

表2 阿帕替尼組服用維生素B6者與未服用者毒副反應(yīng)比較（例）

由表1、2可見，兩組患者出現(xiàn)高血壓、口腔黏膜炎、手足綜合征、蛋白尿多為Ⅰ、Ⅱ度，毒副反應(yīng)發(fā)生率阿帕替尼組均高于姑息治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。服用維生素B6者出現(xiàn)口腔黏膜炎和手足綜合征的比例明顯下降，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

3 討論

晚期NSCLC二線化療失敗后生存期均較短，患者再次選擇三線化療的療效差，LUX-Lung3研究也證明了對(duì)于基因突變的患者，EGFR-TKI靶向治療優(yōu)于傳統(tǒng)化療，反應(yīng)率（RR）、無進(jìn)展生存期（PFS）和生活質(zhì)量方面較標(biāo)準(zhǔn)化療有更好的臨床獲益[7]，但是令人遺憾的是，未經(jīng)選擇的患者，一線EGFR-TKIs治療有效率、PFS與化療無差異，但總生存期（OS）劣于一線接受化療患者[8]。阿帕替尼為高選擇性的VEGF抗血管增生藥物，李晨蔚等[9]報(bào)道LUNX、VEGF基因聯(lián)合檢測(cè)可輔助常規(guī)病理檢測(cè)判斷Ⅰ期NSCLC淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移，為臨床診治提供一定的幫助。王永莎等[10]發(fā)現(xiàn)阿帕替尼對(duì)裸鼠A549肺癌移植瘤模型表現(xiàn)出較好的抑瘤作用；阿帕替尼在晚期胃癌中的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示出較長(zhǎng)期的生存獲益。一項(xiàng)由國內(nèi)學(xué)者李進(jìn)領(lǐng)銜的Ⅱ期臨床研究顯示阿帕替尼可延長(zhǎng)患者的OS及PFS[11-12]。現(xiàn)階段阿帕替尼針對(duì)NSCLC的研究非常少，李旭等[13]觀察阿帕替尼與紫杉醇治療86例晚期NSCLC，提示阿帕替尼組治療后總有效率為95.35%，高于紫杉醇的76.74%（P＜0.05）。張力等[14]報(bào)道阿帕替尼片治療晚期非鱗NSCLC隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心Ⅱ期臨床研究，提示阿帕替尼組的客觀緩解率（ORR）、中位生存時(shí)間（MST）均優(yōu)于安慰劑組。

本研究旨在探討國產(chǎn)苯磺酸阿帕替尼治療晚期二線化療失敗的EGFR檢測(cè)陰性患者的三線治療，同時(shí)探索大劑量維生素B6對(duì)于減輕阿帕替尼不良事件的療效。結(jié)果顯示，阿帕替尼組卡氏評(píng)分改善率74.1%，優(yōu)于姑息治療組34.6%。阿帕替尼組未出現(xiàn)CR病例，PR 3例，DCR達(dá)70.1%，相對(duì)于姑息治療組，有效率明顯提高，而且TTP阿帕替尼組相對(duì)于姑息治療組有接近1.5個(gè)月的延長(zhǎng)。

阿帕替尼組的毒副反應(yīng)高于姑息治療組，包括高血壓發(fā)生率、口腔黏膜炎、手足綜合征、蛋白尿發(fā)生率。阿帕替尼所致的皮膚黏膜炎，在卡培他濱的治療中，手足綜合征可能為組織缺乏維生素所致，大劑量維生素B6的使用可減輕該反應(yīng)[15]。李向民[16]研究提出，超大劑量維生素B6可能減少卡培他濱所致的手足綜合征。阿帕替尼所致皮膚黏膜炎和手足綜合征可能均為該機(jī)制所致。本研究阿帕替尼組服用大劑量維生素B6者口腔黏膜炎、手足綜合征的發(fā)生率明顯低于姑息治療組，同時(shí)大劑量維生素B6組未出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ度毒副反應(yīng)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮樣本不足所致，少見的Ⅲ/Ⅳ度毒副反應(yīng)足以顯示大劑量維生素B6在減輕黏膜、皮膚反應(yīng)方面的療效。

綜上所述,阿帕替尼治療治療晚期NSCLC有效、安全，毒副反應(yīng)可耐受，同時(shí)大劑量維生素B6可減輕阿帕替尼導(dǎo)致的手足綜合征、口腔黏膜炎，值得臨床進(jìn)一步研究推廣。

[1]FerlayJ.Cancerincidence and mortalityworldwide：sources,method and major patterns in GLOBOCAN 2012[J].International journalof Cancer,2015,136(5)：359-386.

[2]韓仁強(qiáng),鄭榮壽,張思維,等.1989年-2008年中國肺癌發(fā)病性別、城鄉(xiāng)差異及平均年齡趨勢(shì)分析[J].中國肺癌雜志,2013,16(9)：445-451.

[3]石遠(yuǎn)凱,孫燕,于金明,等.中國晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識(shí)(2016年版)[J].中國肺癌雜志,2016,1：1-15.

[4]龐林榮,陳俊,黃佳,等.鹽酸埃克替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究[J].浙江醫(yī)學(xué),2015,37(20)：1668-1673,1680.

[5]EAS-EORTCClinicalPractice Guidelines：Managementofhepatocellular carcinoma[J].Journalof Hepatology,2012,56：908-943.

[6]Trottia,Byhardt R,Stetz J,et al.Common Toxicity Criteria：Version 2.0.An improved reference for grading the acute effects of cancer treatment：impact on radiotherapy[J].Int J Radiat Oncol BiolPhys,2000,47(1)：13-47.

[7]Yang JC,Hirsh V,Schuler M,et al.Symptom control and quality of life in LUX-Lung 3：a phase Ⅲ study of afatinib or cisplatin/pemetrexed in patients with advanced lung adenocarcinoma with EGFR mutations[J].J Clin Oncol,2013,31(27)：3342-3350.

[8]曹飛飛,張琳琳,王雙,等.EGFR-TKIs與化療比較一線治療非小細(xì)胞肺癌療效的meta分析[J].中國肺癌雜志,2015,18(3)：146-154.

[9]李晨蔚,李凱敏,王子善,等.LUNX與VEGFA基因聯(lián)合檢測(cè)對(duì)Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的臨床意義[J].浙江醫(yī)學(xué),2017,39(6)：442-444,448.

[10]王永莎,范娟,傅少志,等.阿帕替尼聯(lián)合紫杉醇不同時(shí)序給藥治療肺癌的實(shí)驗(yàn)[J].腫瘤防治研究,2016,43(7)：560-565.

[11]Li J,Qin S,Xu J,et al.Apatinib for chemotherapy-refractory advanced metastatic gastric cancer：results from a randomized,placebo-controlled,parallel-arm,phaseⅡtrial[J].J Clin Oncol,2013,31(26)：3219-3225.

[12]Li J,Qin S,Xu J,et al.A randomized,double-blind,multicenter,phase II,three-arm,placebo-controlstudy of apatinib as thirdline treatment in patients with metastatic gastric carcinoma[J].J Clin Oncol,2011,29(Suppl)：4019.

[13]李旭,張翠翠,譚紅葉,等.甲磺酸阿帕替尼片治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床效果觀察[J].中國生活醫(yī)藥雜志,2016,2(36)：91-93.

[14]張力,李凱,史美祺,等.甲磺酸甲磺酸阿帕替尼片治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心Ⅱ期臨床研究[C].第十五屆全國臨床腫瘤學(xué)大會(huì)暨2012年CSCO學(xué)術(shù)年會(huì),2012.

[15]連文,張通,楊平,等.維甘乳膏聯(lián)合維生素B6治療卡培他濱相關(guān)手足綜合征的臨床觀察[J].中國藥房,2013,24(48)：4529-4531.

[16]李向民.不同劑量維生素B6對(duì)卡培他濱所致手足綜合征的作用[D].濟(jì)南：山東大學(xué)臨床醫(yī)學(xué),2014：1-51.