負壓封閉引流術治療糖尿病足的研究進展

常宇 韓睿

[摘要] 糖尿病足是糖尿病嚴重慢性并發癥之一，屬于難治性創面，其特點是致殘率高、花費高、病程長，它給患者、家庭和社會帶來了沉重負擔，也是當前臨床治療工作中的難點。近年來，負壓封閉引流在糖尿病足治療中的應用成為國內外研究熱點，其可以通過調節炎性反應、降低血管通透性、改善微循環、降低創面肉芽組織中基質金屬蛋白酶活性、刺激多種細胞增殖、釋放相關因子、增加基因表達、增強周圍神經末梢分泌P物質及降鈣素相關基因肽的表達等機制促進糖尿病足創面愈合。本文綜述了負壓引流術治療糖尿病足潰瘍的研究進展，以期更好地指導臨床糖尿病足的治療。

[關鍵詞] 負壓封閉引流術;糖尿病足;創面愈合;變量選擇

[中圖分類號] R587.2 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2018）12（c）-0032-05

[Abstract] Diabetic foot is one of the serious chronic complications of diabetic mellitus. It belongs to refractory wound. Diabetic foot is characterized by high disability rate， high cost and long course of disease， which imposes a heavy burden on patients， families and society. It is also a difficult point in current clinical treatment. In recent years， the application of vacuum sealing drainage in diabetic foot treatment has become a research hotspot at home and abroad， which can regulate inflammatory response， reduce vascular permeability， improve microcirculation， reduce matrix metalloproteinase activity in wound granulation tissue， and stimulate various cell proliferation， release of related factors， increase of gene expression， enhancement of secretion of substance P from peripheral nerve terminals and expression of calcitonin-related gene peptides to promote the healing of diabetic foot wounds. This article reviews the research progress of negative pressure drainage in the treatment of diabetic foot ulcer， in order to better guide the clinical treatment of diabetic foot disease.

[Key words] Vacuum sealing drainage; Diabetic foot; Wound healing; Variable selection

糖尿病足是指糖尿病患者隨著病程進展出現不同程度血管及神經病變而導致的足部損壞，包括下肢感染、潰瘍及深部組織的破壞。糖尿病足部潰瘍存在許多危險因素，其愈合不遵循正常有序的愈合過程，主要與炎癥細胞功能異常、炎癥免疫應答受損、組織缺氧、功能失調細胞遷移和增殖以及細胞外基質沉積不足有關。臨床治療手段主要包括控制血糖、抗感染、改善全身及局部循環、營養神經和局部清創換藥等。然而，國內外治療糖尿病足的效果均仍不理想，這也是目前臨床工作中的難點之一。隨著負壓封閉引流技術在糖尿病足治療中的廣范應用及良好的效果，其機制的研究也正在不斷深入。

1 負壓封閉引流術的發展史

負壓創面治療技術（negative pressure wound therapy，NPWT）應用已久，最早見于20世紀70年代的前蘇聯。1993年，德國ULM大學Fleischman博士等[1]首次使用負壓治療軟組織創面感染，獲得了較為理想的效果。次年，裘華德等[2]將負壓創面治療技術引入中國，并將其命名為負壓封閉引流術（vacuum sealing drainage，VSD），主要應用于感染性創面治療以及普通外科手術。VSD是一種用于復雜創面處理的方法，是在皮膚或軟組織缺損、感染、壞死后形成的創面上填塞聚乙烯醇泡沫，起到創面與引流管間的中介作用，再將整個創面和腔隙用生物半透膜覆蓋、封閉，最后連接引流管與負壓源，其改變了傳統的點線狀引流為全面封閉引流，并利用可控負壓引流整個創面的滲血、滲液，以促進創面的清潔及愈合。最初設計這種方法是擬在創面表面形成密閉環境，通過給予可控負壓持續引流滲液、清潔創面、促進傷口愈合。其后，隨著研究的深入，發現VSD促進傷口愈合的機制復雜多樣，從而擴大了VSD的應用范圍。

2 負壓封閉引流術治療糖尿病足的國內外研究現狀

近年來，VSD正被越來越多地應用于糖尿病足的治療。Armstrong等[3]在全美國開展了一項18個中心參與的以“糖尿病足部分截肢后的負壓傷口治療”為研究主題的臨床多中心隨機對照研究，認為負壓封閉治療對復雜的糖尿病足傷口在功效和安全性方面均優于常規傷口清創換藥，能提高傷口愈合比例、提升創面愈合速度和降低再截肢率;2015年的一項匯集了715項研究、2880例糖尿病足患者的網絡薈萃分析也得到了同樣的結論[4]。2018年荷蘭學者Karam等[5]在研究負壓傷口治療對糖尿病足創面愈合機制的研究中報道NPWT治療10 d后白細胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、基質金屬蛋白酶（MMP）-1和MMP-9的mRNA水平顯著下調，而血管內皮生長因子（VEGF）、轉化生長因子（TGF）-β1和金屬蛋白酶組織抑制物（TIMP）-1的水平顯著增加，提示NPWT可能通過影響生長因子、炎性細胞因子和MMP促進糖尿病足潰瘍傷口愈合。在國內，眾多最新研究也指出，和傳統清創換藥相比，VSD在糖尿病足創面治療上具有優勢。黎小燕等[6]的研究表明VSD可明顯縮短糖尿病足創面愈合時間，降低嚴重感染率，提高糖尿病足創面愈合率及患者生活質量。吳妙瓊等[7]在VSD治療不同嚴重程度糖尿病足潰瘍的研究中發現，使用VSD的糖尿病足患者基本可避免大截肢，實現保趾保肢和保留行動能力，且VSD對各級糖尿病足潰瘍的治療均效果顯著。

3 負壓封閉引流術對糖尿病足治療中可能作用及機制

3.1 控制感染，調節炎性反應

創面感染是導致糖尿病足創面不愈合或延遲愈合的重要原因。大量的細菌生長繁殖一方面使組織的營養成分和氧氣被消耗，抑制了正常組織細胞的生長;另一方面病原體感染會產生大量毒素，內毒素、外毒素作用于相關細胞產生大量的炎癥介質，導致創面缺血缺氧、難以愈合。VSD利用填充材料和半透膜營造全面封閉的負壓環境，使創面與外界隔絕，有效地防止細菌侵入，降低交叉感染率;其次，創面表面的封閉環境形成一個相對缺氧的弱酸性環境，抑制了病原微生物的生長，尤其是需氧菌的增殖，且通過持續引流，及時祛除創面滲液包括分泌物、壞死物等，很大程度上減少了感染源和細菌賴以生長繁殖的培養基。李善友等[8]在負壓封閉引流治療對壓瘡創面組織細菌量影響的研究中發現，治療后5～15 d，每隔5 d采樣1次，所有活組織塊均采用10倍梯度稀釋平板滴種法進行細菌定量檢測，負壓治療組創面內的細菌數比常規換藥對照組明顯減少。負壓封閉技術可以下調炎性細胞因子如IL-6、TNF-α等的水平，上調中性粒細胞浸潤和IL-1β表達，從而調節炎性反應，促進傷口愈合[9]。衛東等[10]在實驗研究中發現，VSD能夠降低糖尿病足傷口TNF-α、IL-6的水平，通過抑制炎性反應，從而促進創面愈合。

3.2 減輕創面組織水腫，降低創面血管通透性

創面局部的微血管受到水腫組織的壓迫，導致局部灌注障礙，創面缺血、低氧，從而阻礙糖尿病足潰瘍的愈合。同時，組織水腫加大了組織細胞的間距，不利于細胞間的物質交換，不能及時清除創面有害物質如5-羥色胺、組胺、緩激肽、前列腺素等促使血管通透性增大的促炎性細胞因子，會使其數目增多，從而延緩糖尿病足創面愈合。VSD通過負壓及時引流滲液，減輕局部組織水腫，使微血管的后負荷降低，局部血流速度加快，增加了創面愈合營養的供給，降低創面周圍的毛細血管通透性[11]。德國Fleischmann等[1]認為，持續引流創面滲液可緩解局部組織水腫及炎性反應。國內學者在早期研究中也發現VSD可使創面周邊組織含水量和血管通透性明顯降低[12]。

3.3 改善微循環，促進肉芽組織生長

局部血運障礙是糖尿病足創面難愈合的常見原因，創面血流灌注不足則不能輸送創面修復所需的營養物質和氧氣，導致代謝產物和毒素在局部堆積，創面難愈。VSD正是利用以下特點，改善微循環，促進創面愈合：①VSD使周圍組織與創面局部形成壓力差，促進創面的血流灌注;②負壓引流通過使局部血管透壁壓升高引起微血管擴張，促進毛細血管床開放;③持續引流除去創面過多液體，減輕腔隙內水腫，緩解了對小血管造成的壓迫;④VSD通過增加血液流速及伸展血管壁刺激血管內皮細胞分泌活性因子，如一氧化氮（NO）、鳥苷酸環化酶（cGMP）等，使微血管進一步得到擴張。VSD可增加創面成纖維細胞數，刺激細胞分裂，促進血管新生，改善肉芽組織增生速度[13]。王璐宇等[14]研究發現，VSD對糖尿病足壞疽局部血運有良好的改善作用。Argenta等[15]在負壓對豬皮缺損創面血流量的影響研究中發現，在間斷負壓吸引作用下，血流量迅速增加，峰值最大可達基線血流的4倍，同時創面血管新生，且有更多的肉芽組織生成，促進了創面愈合。狄海萍等[16]在納入76例糖尿病足患者的對照研究中發現，采用VSD可增加創面血流灌注量，改善微循環，加速血管出芽增生。于健等[17]在臨床實踐中發現，VSD治療對足微循環狀態的影響較常規換藥更為積極，可明顯改善足部甲襞微循環與血液流變學相關指標，利于創面愈合。

3.4 降低創面肉芽組織中基質金屬蛋白酶活性，抑制細胞外基質、生長因子、生長因子受體的降解

細胞外基質重建障礙是糖尿病足創面難以愈合的原因之一，MMP是細胞外基質（extracellular matrix，ECM）的重要分解酶，通過促進細胞增殖、遷移、降解ECM來促進組織重塑，并參與血管生成。正常皮膚的MMP表達很低，當皮膚受到創傷后MMP表達增高，2周后恢復基線水平;糖尿病因長期高血糖狀態使得晚期糖基化產物增多，其與ECM交叉偶聯形成高分子物質，不易被MMP降解，從而促進MMP合成增加，故MMP在未發生糖尿病足潰瘍之前就存在高表達，使皮膚防御功能下降。當出現急性傷口時，高水平的炎性因子作用于巨噬細胞、成纖維細胞、角質形成細胞使MMP進一步升高，MMP過度表達會使創面ECM及生長因子、生長因子受體過度降解，阻礙肉芽增生、上皮化，導致創面長期不能愈合。TIMP是MMP特異性的組織抑制劑，能影響傳遞依賴ECM的細胞信號，抑制ECM過度降解。Uccioli等[18]發現在糖尿病患者尤其是糖尿病足患者中MMP-1、MMP-2、MMP-9的水平明顯升高于非糖尿病組，而TIMP-1水平明顯降低，證實了糖尿病足創面愈合延遲的原因之一是MMP的表達增加及TIMP的表達下降。焦嬌等[19]和張旭艷等[20]的實驗研究均表明VSD降低糖尿病足創面滲液中MMP水平，升高TIMP表達，從而利于糖尿病足難愈性創面愈合。

3.5 刺激多種細胞增殖、釋放相關因子、增加基因表達，促進肉芽組織生長

糖尿病足患者的高糖毒性及神經病變使得具有修復作用的細胞功能下降或凋亡，相關生長因子、因子蛋白受體含量下降，導致修復功能減低，創面難以愈合。VSD在創面局部形成機械應力，使細胞膜及細胞骨架變形，該信號傳至細胞內，傳入細胞核，促使相關細胞合成與分泌創面愈合所需的細胞因子，如磷酸肌醇、前列腺素（PG）、蛋白激酶C和Ca2+等，再作用于與生長愈合相關的基因，誘導組織細胞增生、血管新生及蛋白產物合成，加速創面愈合。國外學者Saxena等[21]的報道也與之一致。此外多項研究[12，22]也證實，細胞生長因子、表皮生長因子、轉化生長因子、內皮生長因子、血小板衍生生長因子等一系列促進細胞增殖的生化證據的增加與VSD有關。楊少林等[23]在對照研究中發現，VSD治療組cFN或TGF-β1的蛋白和mRNA水平高于對照組，提示VSD促進糖尿病足潰瘍肉芽組織中cFN的產生和TGF-β1的表達，利于創面愈合。陳曉霞等[24]在VSD影響肉芽血管生成研究中發現，VSD可能通過上調miR-195的表達，抑制NLRX1的表達促進血管生成，從而促進肉芽組織生長，以增強傷口愈合。VSD治療糖尿病足創面中使創面組織骨膜蛋白及結締組織生長因子（CNN2）表達、血小板源性生長因子受體（PDGFR）含量、創面肉芽組織EDA+FN蛋白均有不同程度升高，提示VSD在促進糖尿病足創面的愈合中發揮重要作用[25-27]。

3.6 增強周圍神經末梢分泌P物質及降鈣素相關基因肽的表達

P物質是一種從感覺神經末梢釋放并具有高活性的神經肽類物質，參與皮膚局部免疫炎性反應與皮膚創傷的修復。在糖尿病足創面修復中起到舒張微血管、趨化免疫細胞、調節細胞因子、促進皮膚中多種修復細胞的分裂、增殖以及細胞DNA合成的作用。降鈣素基因相關肽（CGRP）是由降鈣素Cal/CGRP基因表達的生物活性多肽，它以旁分泌形式從CGRP神經纖維釋放到血液中，具有強大的擴血管作用。陳賓等[28]研究建立的糖尿病大鼠傷后模型的創面組織中神經肽P物質（SP）和降鈣素基因相關肽（CGRP）含量均明顯降低，導致創面愈合時間明顯延遲。VSD通過增強周圍神經末梢分泌P物質以及降鈣素相關基因肽表達來影響內源性表皮細胞生長因子表達，促進創面愈合。

4 負壓技術存在的問題及改進

在負壓封閉引流技術長期臨床實踐過程中，存在許多不確定的問題，包括不同創面接觸及填充材料、不同壓力水平設定等變量選擇問題。爭議及問題較多的是壓力方式及水平的選擇。在最早期VSD治療的研究中，大部分使用者選擇持續的負壓引流方式。然而，Morykwas等[29]曾通過實驗發現間歇法（5 min負壓，2 min間歇）可使肉芽組織形成更快，故其一段時間內改變了負壓引流方式。其后，該方法又暴露出了一些問題，即在間斷負壓在關的時相，如果創面有大量滲液，則可能破壞封閉薄膜，所以又將其改進為持續負壓48 h后再行間歇模式。隨著應用的增多，學者們發現持續高負壓吸引可導致組織的缺血加重及患者的疼痛[30]。持續的中低負壓或者早期持續負壓后續以較短停頓的間歇負壓是目前最好的選擇。同時，在個體化治療中根據不同的治療目標去選擇治療模式的理念也被提出。

5 總結與展望

隨著糖尿病發病率的持續增長，作為其嚴重慢性并發癥之一的糖尿病足病也正成為導致患者生活質量下降、致殘、致死的重要原因，其治療也給醫務人員帶來難題。VSD的應用成為糖尿病足的治療的有力武器。其通過控制感染，抑制炎性反應，改善微循環，降低創面組織水腫，調節相關因子，基因表達水平等原理，促進肉芽組織生長及創面愈合。這顯著提高了糖尿病足的創面愈合率、縮短了創面愈合時間，降低了患肢截肢率，改善了糖尿病足患者的生活質量。然而，目前在壓力水平選擇時，公認的理想壓力水平在 -25～-500 mmHg（1 mmHg=0.133 kpa），但最佳負壓值一直存在爭議。最新的觀念認為，負壓值需根據具體傷口類型進行選擇。VSD應用于糖尿病足時負壓值的選擇有待進一步研究，需要提供更多循證依據來優化負壓治療方案、選取最適宜壓力水平，以取得更佳的療效。

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（收稿日期：2018-09-07 ?本文編輯：王 ? 蕾）