外周血CRP、IL-6在慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者中的臨床診斷價值

潘美妮 羅維貴 李林霖 曾叔兵 潘新梅 陸江玉 黃表華

【摘要】?目的?探討外周血CRP、IL-6監(jiān)測在慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者中的臨床價值。方法?收集2017年8月～2018年5月診治的慢性阻塞性肺疾病（COPD）穩(wěn)定期患者40例（穩(wěn)定期組）、急性加重期患者80例，根據(jù)GOLD全球策略將AECOPD患者分為AE-1組和AE-2組各40例，同期收集40例健康體檢者為對照組。檢測各組外周血CRP和IL-6濃度，采用方差分析、Pearson相關(guān)和ROC曲線評估CRP和IL-6在AECOPD患者中的臨床診斷價值。結(jié)果?AECOPD患者CRP、IL-6表達水平均高于穩(wěn)定期組和對照組，且AE-2組高于AE-1組（P<0.05）。總的AECOPD患者、AE-1組、AE-2組外周血CRP和IL-6水平均呈正相關(guān)（r=0.565，0.431，0.610;P<0.001），CRP和IL-6分別與FEV1% pred呈負相關(guān)（r=-0.409，-0.382;P<0.001）。根據(jù)ROC曲線，CRP診斷AECOPD的ROC曲線下面積（AUC）為0.744（95%CI：0.648～0.839，P<0.001），診斷的靈敏度、特異度、約登指數(shù)和正確率分別為0.675、0.750、0.425和0.700;IL-6的AUC為0.682（95%CI：0.582～0.782，P=0.001），診斷的靈敏度、特異度、約登指數(shù)和正確率分別為0.713、0.575、0.288和0.716;二者聯(lián)合診斷的AUC為0.750（95%CI：0.661～0.839，P=0.001），診斷的靈敏度、特異度、約登指數(shù)和正確率分別為0.650、0.750、0.400和0.683。結(jié)論?外周血CRP和IL-6表達水平可以反映AECOPD患者的病情嚴重程度，GOLD分級越重IL-6和CRP表達水平越高;二者聯(lián)合診斷并不優(yōu)于CRP單獨診斷，CRP對AECOPD的臨床診斷價值優(yōu)于IL-6，可能成為COPD急性加重的有效監(jiān)測指標。

【關(guān)鍵詞】?CRP;IL-6;COPD;AECOPD;診斷價值

中圖分類號：R563.9?文獻標識碼：A?DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.06.003

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）主要表現(xiàn)為持續(xù)性氣流受限和反復(fù)的急性加重，引起肺功能加速下降，呼吸困難加重，生活質(zhì)量下降[1]，就診率和住院率隨之增加[2]。由于COPD急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）的變異性較大，因此缺乏有效的可以用于輔助診斷的實驗室指標，其診斷主要依靠患者的主訴和癥狀、醫(yī)生的綜合評估及肺功能參數(shù)等，具有較大的主觀性，且一秒用力呼氣容積（FEV1）對于判斷患者呼吸困難、活動耐量以及健康狀況受損的嚴重程度，尚缺乏足夠的精確度[1]。相反，有效的生物指標可以更好地反映疾病活動，并根據(jù)疾病狀態(tài)波動，推測生物學(xué)上合理的意義[3]，可以作為補充診斷的手段。由于血液標本相對于支氣管肺泡灌洗液取材更方便，較痰液檢出率更高，且價格也較合理，因此被廣泛應(yīng)用于臨床工作中。既往研究已經(jīng)證實，外周血C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）和白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）與COPD的發(fā)病密切相關(guān)，但是，它們在不同臨床研究中的應(yīng)用價值存在異質(zhì)性。因此，本研究對AECOPD患者外周血CRP和IL-6的臨床價值進一步研究，為AECOPD的診斷、治療提供理論依據(jù)。

1?資料與方法

1.1?一般資料

收集2017年8月～2018年5月在我院呼吸內(nèi)科診治的COPD穩(wěn)定期患者40例（穩(wěn)定期組）、急性加重期患者80例。根據(jù)2017年版GOLD全球策略[1]將AECOPD患者分級：1級（輕度）：FEV1% pred≥80%;2級（中度）：50%≤FEV1% pred<80%;3級（重度）：30%≤FEV1% pred<50%;4級（極重度）：FEV1% pred<30%。其中，1級和2級設(shè)為AE-1組，3級和4級設(shè)為AE-2組，每組40例。全部COPD患者除外冠心病、惡性腫瘤、心肌疾病、先天性心臟病、心包疾病、心臟瓣膜病、高血壓、糖尿病、風(fēng)濕、肺血栓栓塞等及嚴重的肝腎功能異常。同期收集在我院體檢的40例健康體檢者為對照組。本研究得到了醫(yī)院倫理委員會的批準，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2?實驗方法

1.2.1?資料收集

收集各組一般資料，包括性別、年齡、吸煙人數(shù)、體重指數(shù)（BMI）。

1.2.2?血常規(guī)指標檢測

采用血液自動分析技術(shù)檢測各組血常規(guī)指標，包括WBC、中性粒細胞（NEUT）、淋巴粒細胞（LYNPH）和嗜酸粒細胞（EO）。

1.2.3?生化指標檢測

采用全自動生化分析技術(shù)檢測各組生化指標，包括ALT、AST、CRE、CHO、TG、HDL-C和LDL-C。

1.2.4?免疫熒光干式定量法

采用免疫熒光干式定量法檢測各組外周血CRP濃度。

1.2.5?酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）

分別抽取所有COPD患者入院后次日及對照組當(dāng)日早晨空腹狀態(tài)下肘靜脈血5 mL，采用ELISA法檢測其樣本血清IL-6濃度。

1.2.6?肺功能測試

所有COPD患者一律應(yīng)用我院呼吸內(nèi)科肺功能室的耶格肺功能儀進行肺功能測試，記錄FEV1占預(yù)計值百分比（FEV1% pred）。

本研究根據(jù)ROC曲線發(fā)現(xiàn)，CRP診斷AECOPD的靈敏度、特異度、正確率分別為0.675、0.750、0.700，而IL-6則分別為0.713、0.575、0.716。它們之間的數(shù)值較相近，因此難以區(qū)分哪個的診斷價值較佳，但可以看出CRP的AUC高于IL-6，兩者AUC之間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，且兩者的約登指數(shù)也反映了診斷實驗的真實性，提示CRP對AECOPD的診斷準確性優(yōu)于IL-6。當(dāng)它們聯(lián)合檢測時，雖然檢測的診斷準確性優(yōu)于IL-6單獨診斷的效果，但并不優(yōu)于CRP單獨診斷。因此，CRP對AECOPD的臨床診斷價值優(yōu)于IL-6，可能成為COPD急性加重的有效指標，另外，CRP或許可與其他檢測指標結(jié)合使用，提高該指標的診斷性能，但具體是哪些指標仍需往后的大量研究與實踐探索。

綜上所述，外周血CRP和IL-6表達水平可以反映AECOPD患者的病情嚴重程度，GOLD分級越重IL-6和CRP表達水平越高;二者聯(lián)合診斷并不優(yōu)于CRP單獨診斷，CRP對AECOPD的臨床診斷價值優(yōu)于IL-6，可能成為COPD急性加重的有效指標。但是，由于本研究樣本量較少，AECOPD患者分組也較少，且收集的樣本只是于本單位就診的患者，因此和不同分組、不同地區(qū)、不同研究者研究的數(shù)據(jù)可能存在差異，若是針對不同情況多樣分組，大樣本量覆蓋不同的地域、各年齡段人群、各COPD表型等可能更有說服力。

參?考?文?獻

[1]?Vogelmeier CF，Criner GJ，Martinez FJ，et al.Global Strategy for the Diagnosis，Management，and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease 2017 Report.GOLD Executive Summary[J].Respirology，2017，22（3）：575-601.

[2]?Celli BR，Barnes PJ.Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[J].Eur Respir J，2007，29（6）：1224-1238.

[3]?Yoon HI，Sin DD.Biomarkers of therapeutic response in patients with chronic obstructive pulmonary disease： a critical review of the literature[J].Drugs，2011，71（14）：1821-1837.

[4]?Marnell L，Mold C，Du CT.C-reactive protein：ligands，receptors and role in inflammation[J].Clin Immunol，2005，117（2）：104-111.

[5]?Emami Ardestani M，Zaerin O.Role of serum interleukin-6 Albumin and C-Reactive Protein in COPD Patients[J].Tanaffos，2015，14（2）：134-140.

[6]?Ballou SP，Lozanski G.Induction of inflammatory cytokine release from cultured human monocytes by C-reactive protein[J].Cytokine，1992，4（5）：361-368.

[7]?Leuzzi G，Galeone C，Taverna F，et al.C-reactive protein level predicts mortality in COPD：a systematic review and meta-analysis[J].Eur Respir Rev，2017，26（143）：160070.

[8]?Bolton CE，Schumacher W，Cockcroft JR，et al.The CRP genotype，serum levels and lung function in men：the Caerphilly Prospective Study[J].Clin Sci（Lond），2011，120（8）：347-355.

[9]?Chen YR，Chen V，Hollander Z，et al.C-reactive protein and N-terminal prohormone brain natriuretic peptide as biomarkers in acute exacerbations of COPD leading to hospitalizations[J].Plos One，2017，12（3）：e0174063.

[10]?Ghobadi H，Aslani MR，Hosseinian A，et al.The Correlation of Serum Brain Natriuretic Peptide and Interleukin-6 with Quality of Life Using Chronic Obstructive Pulmonary Disease Assessment Test[J].Med Princ Pract，2017，26（6）：509-515.

[11]?Liang R，Zhang W，Song Y.Levels of leptin and IL-6 in lungs and blood are associated with the severity of chronic obstructive pulmonary disease in patients and rat models[J].Mol Med Rep，2013，7（5）：1470-1476.

[12]?Mehrotra N，F(xiàn)reire AX，Bauer DC，et al.Predictors of mortality in elderly subjects with obstructive airway disease：The PILE score[J].Ann Epidemiol，2010，20（3）：223-232.

[13]?Kolsum U，Roy K，Starkey C，et al.The repeatability of interleukin-6，tumor necrosis factor-α，and C-reactive protein in COPD patients over one year[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2009，4：149-156.