運動干預糖尿病心肌纖維化的機制的研究進展

□ 劉亞 劉霞 張東紅（湖南師范大學體育學院 湖南 長沙 410012）

受三高飲食的持續影響下，糖尿病發病率逐年增長，其中糖尿病并發癥的形勢十分嚴峻。本文以糖尿病心肌纖維化并發癥進行綜述，大量研究證明，運動對糖尿病心肌纖維化有積極作用，所以，本文主要以運動訓練對糖尿病心肌纖維化中的作用綜述。

1、糖尿病心肌纖維化

糖尿病性心肌病(DCM)是繼發于糖尿病(DM)的一種特異性心肌病。心肌纖維化是指心肌組織中膠原纖維過量沉積，膠原濃度和膠原容積分數顯著增加，各型膠原比例失調以及排列紊亂。Ⅰ型和Ⅲ型是構成心肌膠原網絡的主要成分（分別為80%和11%），膠原纖維的數量、分布及排列發生改變都可導致纖維化的發生，是心肌纖維化的物質基礎。其Ⅰ/Ⅲ型膠原比例升高被認為與心血管疾病密切相關。膠原蛋白的沉積可加快心肌纖維化的形成，因此抑制膠原蛋白的合成可能會被用來防治心肌纖維化。目前，高血糖被認為是糖尿病心肌病的始動因素。其持續時間和心肌纖維化的嚴重程度呈正相關。高血糖通過心臟成纖維細胞刺激轉化生長因子（TGF）的過度表達，導致纖維組織沉積和細胞外基質的合成。腎素—血管緊張素—醛固酮系統（RAAS）在心肌纖維化的過程中發揮重要作用。血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）通過血管緊張素受體介導刺激心肌成纖維細胞合成膠原，醛固酮可通過Ⅰ型甾體類激素受體刺激成纖維細胞，致膠原合成增加，導致心肌細胞壞死和纖維化。AngⅡ調節致纖維化，因子轉化也是發生的重要因素，轉化生長因子β1（TGF-β1）和內皮素（E T-1）及細胞外基質（E CM）表達，促進了心肌肥厚和纖維化。研究發現：長期的高血糖導致晚期糖基化終末產物（AG E s）過度蓄積，加重氧化應激導致細胞損傷，促進心肌纖維化。其中E CM的過量產生是心臟纖維化最重要的病理特征，E CM的改變與糖尿病心肌病的結構特征相關。TGF-β1、結蹄組織生長因子（CTGF）、血管內皮生長因子(V E GF)、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細胞因子的異常在糖尿病心肌纖維化的發病機制中扮演者重要的角色。大量研究證實：TGF-β1可能是各種刺激引起組織纖維化發生的主要細胞因子。研究證實：TGF-β1/Smad信號通路在心肌纖維化的發生發展具有重要作用。一方面，TGF-β1/Smad通過作用下游信號分子CTGF和Mi R-51調節膠原蛋白的合成途徑，正常情況下，體內的CTGF表達很低或無表達。在1型和2型糖尿病模型的實驗中，心臟CTGFmRNA水平表達顯著增加。糖尿病患者的E CM在組織中過度沉積，導致組織缺氧。另一方面，TGF-β1/Smad通過作用下游信號分子MMP和TIMP，調節膠原蛋白的降解途徑。目前研究表明：V E GF表達下調使E CM重塑的修復減弱，V E GF表達上調，而纖維化因子表達上調。心肌組織TNF-α可誘導原癌基因c-myc和c-f os m RNA表達，引起心肌間質膠原纖維堆積、間質纖維化。此外，E T-1對心血管有重要作用。是所知最強的縮血管物質。研究發現糖尿病動物模型和糖尿病患者中血漿E T-1含量水平均升高。而糖尿病心肌纖維化也與內皮素系統激活有關。最后，基質金屬蛋白酶（MMPs）和金屬蛋白酶抑制劑（TMPs）也與心肌纖維化密不可分。正常情況下，心肌間質膠原通過不斷更新中，來保證E CM的穩定。王綿等通過實驗證明：在糖尿病中MMPs對膠原的降解作用減弱。

2、運動干預在糖尿病心肌纖維化中的影響

運動是預防2型糖尿病、肥胖及心血管疾病的有效非藥物策略。運動通過幾種分子機制在正常心臟中誘導心臟保護作用也是公認的。大量研究證明，心肌細胞凋亡參與了DCM心肌重構。運動抑制心肌細胞凋亡通過調節心肌凋亡相關信號通路發揮作用。運動主要通過氧化應激、熱休克蛋白(HSP)和腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)等機制實現，低強度運動可以增加HSP72基因的表達，抑制糖尿病大鼠的心肌凋亡率，對糖尿病心肌病變具有保護作用。實驗研究表明，適宜的低中強度有氧運動可以對心肌細胞和線粒體氧化應激發揮積極的調節作用，提高機體清除自由基的能力，而高強度運動或力竭運動容易導致氧化應激。鄭松波等，通過16周耐力運動可以上調糖尿病大鼠S E RCA2和PLN的mRNA表達，RyR2mRNA保持不變；糖尿病安靜組S E RCA2和PLN的mRNA表達上調，RyR2mRNA表達下調，8周耐力運動下調糖尿病組S E RCA2和PLN的mRNA表達，RyR2mRNA表達上調，提示耐力運動對DCM有預防或逆轉作用。膠原代謝主要受MMP、TIMP和TGF-β調控。MMP-1和TIMP-1之間呈現動態平衡狀態，調節著膠原蛋白的合成、代謝與更新。TGF-β1與心血管疾病密切相關，內皮素、血管緊張素Ⅱ等誘導心肌纖維化的因子均可導致TGF-β增加，因此TGF-β上調是多種因素誘導心肌纖維化的共同通路。Kwak等[研究發現，12周跑臺運動顯著降低了31月齡大鼠左心室膠原蛋白，尤其是Ⅰ型膠原mRNA和蛋白的含量，說明運動抑制了Ⅰ型膠原的合成。研究還發現，運動抑制了衰老過程中心肌TGF-β1和TIMP-1表達的增加，而促進MMP-1、MMP-2和MMP-14表達的增加。提示運動促進膠原蛋白和E CM降解可能通過MMPs–TIMP-1–TGF-β1途徑調節。黃偉研究也證實10周的有氧運動可以抑制心肌膠原合成并促其降解，從而延緩了心臟衰老所致的膠原沉積和心肌纖維化并改善了心臟功能，其機制與運動抑制TGF-β1/TIMP-1信號通路，進而促進MMPs表達上調有關。實驗表明，氧運動對糖尿病大鼠心肌損傷有保護作用，可減輕糖尿病大鼠心肌間質纖維化程度，從而延緩糖尿病心肌病的發生和發展，其作用機制可能長期有氧運動降低心肌組織AngⅡ、TGF-β1和CTGF的含量有關。有氧運動能降低 MMP-1、MMP-2表達水平，有效減緩心血管膠原降解、改善血管彈性、延緩糖尿病造成的心肌纖維化，并增強組重塑與免疫應答等心血管病變過程的一種手段。與其結果一致的，甄潔通過動物實驗得出：10周有氧運動后,運動組TGF-β、TIMP-1和MMP-1表達量均下調,MMP-1/TIMP-1比值則增加，提示TIMP-1對MMP-1的抑制作用得到部分解除,說明可通過長期有氧運動可通過抑制TGF-β過表達調節MMP-1/TIMP-1動態平衡，減少膠原沉積并減輕心肌纖維化,從而抑制心衰時心臟重塑。總之，TGF-β/TIMP-1/MMP-1信號通路參與了運動改善心肌重塑的過程，可能是運動對心衰心臟起保護效應的機制之一。有實驗結果顯示：NOX2的抑制減少了心肌纖維化和胰島素抵抗，改善心臟功能。Ul ises Novoa通過實驗得出：運動一方面，減少了糖尿病動物中晚期糖基化終產物的血漿水平。另一方面，NOX衍生的ROS可能會誘導信號通路收斂，例如增加自噬。NOX2和NO4產生的ROS可能增加糖尿病心臟的自噬過程。這種增加的自噬通量可能對糖尿病心臟有益。r ij al va的結果也表明：長期耐力訓練后2型糖尿病大鼠心肌NOX2活性顯著降低。Sharma等人的研究與其一致。2型糖尿病大鼠進行3周跑步機耐力訓練方案表現出NADPH氧化酶亞基的表達顯著降低。三者均表示運動可以改善心臟功能。有研究顯示：2型糖尿病患者糖化表現出反相關性血紅蛋白（HbA1c）和可溶性RAG E s（sRAG E s）。這種可溶形式眾所周知，RAG E s可以作為AG E s的清道夫。很少有研究證明運動對AG E s/RAG E s軸的影響。據報道，鍛煉會增加sRAG E s的循環水平并減少2型糖尿病患者的心臟代謝危險因素。在12/15-LOX敲除小鼠與STZ誘導的糖尿病相比實驗中發現：缺失12/15-LOX的小鼠導致心臟脂質過氧化作用減少，表明12/15-LOX抑制可能代表了一種治療靶向DCM。Tan等人報道運動可通過心肌細胞中的PI3K途徑調節Nrf 2（紅細胞2相關因子）活性，影響胰島素敏感性而改善糖尿病心肌病。

3、結論

綜上所訴，糖尿病心肌纖維化有著非常復雜的病理過程，涉及多種細胞因子的參與。目前，糖尿病與運動的報道較多，運動對于糖尿病的積極作用也是公認的。而糖尿病心肌纖維化與運動的研究相對較少，尤其是運動對糖尿病心肌纖維化干預作用的機制研究更少。機制不明也是目前治療糖尿病及其并發癥的主要障礙。所以未來研究的方向主要是糖尿病心肌纖維化機理機制的明確。