siRNA干擾技術(shù)在耐藥性卵巢癌中的研究進(jìn)展

李 霞,童曉文

1.同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院,上海 200092; 2.同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科,上海 200065

卵巢癌是危及女性健康的最常見惡性腫瘤之一,其死亡率居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之首。美國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示,2017年有22 440例卵巢癌新發(fā)病例,14 080例患者死于卵巢癌,2006—2012年卵巢癌5年生存率僅為46%,其死亡率占女性癌癥相關(guān)死亡率的5%,是女性癌癥相關(guān)死亡的第5大原因[1]。卵巢癌起病隱匿,早期臨床癥狀不典型,缺乏有效的篩查和診斷方法,超過75%的患者就診時(shí)已是臨床晚期[2],目前卵巢癌的一線治療方案仍是積極的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)及術(shù)后輔以鉑類和紫杉醇為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療,70%～80%患者在一線方案治療后能得到臨床緩解[3-4]。然而,化療耐藥是卵巢癌復(fù)發(fā)和治療失敗的最主要原因之一,大約20%～30%的患者在化療時(shí)就表現(xiàn)出化療耐藥病情進(jìn)一步進(jìn)展,大約25%的患者在化療結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)會(huì)出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)[5]。鑒于卵巢癌的高復(fù)發(fā)率和高死亡率,克服卵巢癌化療耐藥性的研究一直是科研人員關(guān)注的熱點(diǎn)問題。小干擾RNA(small interfering RNA,siRNA)可通過RNA干擾作用特異性沉默耐藥相關(guān)基因的表達(dá)來改善化療藥物的抗癌效果。

1 siRNA作用機(jī)制

RNA干擾(RNA interference,RNAi)是由雙鏈RNA(double-stranded RNA,dsRNA)介導(dǎo)的特異性基因表達(dá)沉默現(xiàn)象,是生物界的一種古老且進(jìn)化上高度保守的基因表達(dá)調(diào)節(jié)機(jī)制。1998年Fire等[6]發(fā)現(xiàn)將dsRNA注入線蟲(C.elegans)可特異性抑制與dsRNA同源的基因表達(dá),且dsRNA抑制效果是單鏈RNA的10～100倍。他們將這種dsRNA抑制特定基因表達(dá)的現(xiàn)象稱為RNA干擾。siRNA在RNA干擾過程中發(fā)揮核心作用,是RNA干擾途徑中的中間產(chǎn)物,是RNA干擾發(fā)揮效應(yīng)的必需因子。……