復方妥英麻黃茶堿片致共濟失調2例

劉 悅，吳士文

復方妥英麻黃茶堿片(肺寶三效片)是一種苯妥英鈉為主，且含有多種不同作用機制成分的復方制劑，常用于緩解支氣管哮喘及慢性喘息型支氣管炎。近年來，常見服用后出現神經系統癥狀的個案報道，臨床表現多種多樣，極易誤診[1]，應盡早明確診斷和積極治療。筆者對我院收治2例個案進行報道,并介紹近年來文獻報道的服用復方妥英麻黃茶堿片致神經系統癥狀的病歷資料。

1 病例報告

例1，男，58歲，因“進行性行走不穩7 d”于2016-05-09入院。7 d前淋雨受涼后出現行走不穩，伴發熱、咳嗽、咳痰，發熱體溫最高達38.5 ℃，自行加服復方妥英麻黃茶堿片到4片/次，4～5次/d。自感頭重腳輕，伴有視物模糊、視物成雙。后病情進行性加重，不能獨立行走，曾就診于當地縣醫院，頭顱CT示左側基底節區腔梗灶，未予系統治療；入院時患者仍有頭重腳輕、踩棉花感，仍有視物模糊、視物成雙、咳嗽、咳痰。既往慢性支氣管炎20余年，不規律服用“復發妥英麻黃茶堿片”治療。查體：體溫36.4 ℃，脈搏74次/min，呼吸21次/min，血壓110/70 mmHg。輪椅推入病房，發育正常，營養中等，雙肺呼吸音清，心率74次/min。神經專科情況：神清語利，復視，雙側側視可見水平及旋轉眼震，雙側指鼻試驗欠穩準，右側跟膝脛試驗穩準，左側跟膝脛試驗欠穩準，雙手輪替試驗正常。雙下肢踝關節以下痛溫覺、音叉振動覺、位置覺減退。病理反射未引出，克氏征陰性。入院診斷：共濟失調原因待查。復查頭顱平掃+增強+DWI：雙側額頂葉、左側島葉多發缺血灶。腦脊液糖 4.00 mmol/L，腦脊液墨汁染色、抗酸桿菌均正常。耳鼻喉科會診，變位試驗非典型眼震，前庭功能未見異常。

例2，男，47歲，因“發作性頭暈1月余，加重伴行走不穩20 d”于2016-04-24入院。1個月前勞累后出現頭暈，有頭昏頭沉感，主要位于右側頭部，呈發作性，自覺右眼發脹，伴有視物模糊、視物成雙，伴有惡心、嘔吐2次，多于改變頭位時明顯，平臥休息稍緩解，遂就診于當地診所，予“雙黃連、頭孢”輸液治療5 d未見改善，隨即就診于當地市立醫院，查頭顱CT及頭顱MRI+DWI未見明顯異常，予輸液治療(具體不詳)9 d完全緩解，出院后起初出現全身乏力，后在以上癥狀基礎上出現行走不穩，不能獨立行走，呈發作性，每次持續數秒后自行恢復，伴有反應遲鈍及雙手指端麻木，后病情進行性加重，不能獨立行走。入院診斷：共濟失調原因待查。既往對小麥過敏。過敏性哮喘病史30年，發病時長期口服“紅霉素及復方妥英麻黃茶堿片、沙丁胺醇噴劑”控制。查體：血壓140/100 mmHg，心、肺未見異常。神經系統：神清，言語流利。雙側凝視可見水平沖動性眼震。雙側指鼻試驗及跟膝脛試驗欠穩準，于睜閉眼時無明顯差別，雙手輪替動作可，面部及雙側肢體痛溫覺、音叉震動覺、位置覺正常對稱存在。雙上肢腱反射()，雙下肢腱反射(+)，病理反射未引出，克氏征陰性。腦脊液生化：C～TP：0.58 g/L，余正常。腦脊液常規：潘氏試驗(±)，細胞總數1007 M/L，白細胞：7。頭顱MRI+增強+DWI示：腦內多發腔隙性梗死并右側側腦室前角旁片狀軟化灶，雙側額頂葉皮層下點狀缺血灶，雙側側腦室前角輕度白質脫髓鞘。苯妥英鈉血藥濃度12.95 mg/L。上述患者囑停用復方妥英麻黃茶堿片，同時補液以加快藥物代謝，癥狀好轉出院。院外隨診呼吸內科，?？普{整用藥。

2 討 論

復方妥英麻黃茶堿片(肺寶三效)片是以苯妥英鈉為主并含有多種作用機制不同的藥物的復方制劑。規格為每片含苯妥英鈉50 mg，除外還含有一定量的鹽酸麻黃堿、茶堿、可可堿、咖啡因、馬來酸氯苯那敏及顛茄流浸膏，推薦一次用量最大不得超過6片，每日用量最大不得超過10片。苯妥英鈉作為主要成分，可對包括中樞神經系統、心血管系統及消化道、肝臟、皮膚、齒齦等在內的靶器官進行損害，其中神經系統受損最嚴重且最常見。神經系統不良反應與劑量相關：其治療劑量的血藥濃度一般為10～20 mg/L，血藥濃度>20 mg/L可出現神經過敏、焦慮、震顫、眼震，>30 mg/L可出現構音障礙、共濟失調及記憶障礙，>40 mg/L可出現眩暈、嘔吐、嗜睡，>80 mg/L則可致昏迷。苯妥英鈉血藥濃度達到有效血藥濃度上限時代謝呈非線性關系，稍微增加藥物劑量便可使血藥濃度大幅上升而導致中毒。而且藥物代謝受肝功能影響較大，不同個體服用相同劑量苯妥英鈉時后藥代動力學不同。有研究根據上述兩種基因的多態性不同將患者分為強代謝、中間代謝和弱代謝[2]。相同劑量的藥物給予強代謝患者可能達不到有效藥物濃度，而對弱代謝患者很可能超過最小中毒劑量。因而血清苯妥英鈉濃度是監測苯妥英鈉中毒的重要指標，但不是診斷藥物中毒的唯一指標。

苯妥英鈉急性中毒主要表現小腦-前庭系統功能障礙，既往已有多篇文獻報道復方妥英麻黃茶堿片超時超量服用致苯妥英鈉中毒出現小腦性共濟失調癥狀，依據病變特點及苯妥英鈉的血藥濃度分析，患者服藥時間長、劑量大，藥物代謝能力降低，我們考慮本文兩名患者的共濟失調與苯妥英鈉的不良反應有關。苯妥英鈉神經損害的機制尚不明確，研究顯示長期或過量服用苯妥英鈉，可致海馬齒狀回和小腦顆粒細胞損傷，減輕腦的質量和引起肢體反射改變[3]。

然而，在既往病例報道中未見腦脊液檢查的改變，病例2中腦脊液檢查中潘氏試驗±，腦脊液總蛋白升高。Glaser等[4]曾對亞急性或慢性苯妥英鈉腦病作了描述，這種腦病往往伴隨藥物劑量偏大及血藥濃度持續偏高，但也可發生在一般常規劑量及合適治療濃度，臨床可表現為腦脊液(cerebro-spinal fluid，CSF)中度蛋白增高及輕度淋巴細胞增多，發生機制尚不清楚，推測與藥物的積累作用對腦代謝影響有關。此外，本文兩例患者中均表現出CSF-MBP含量增高。髓鞘堿性蛋白(MBP)是一種位于髓鞘漿膜面的膜蛋白，主要功能是維持中樞神經系統中樞神經系統(central nervous system，CNS)髓鞘結構和功能的穩定，近年來大量研究資料表明MBP 與實驗性變態反應性腦脊髓炎、多發性硬化及其它許多神經疾病有關。在CNS非脫髓鞘疾病在病變累及髓鞘或伴有髓鞘脫失時，如腦外傷、病毒性腦炎、兒童腦缺氧、腦積水、腦腫瘤等，亦有CSF-MBP不同程度的增高[5]。雖然體液中MBP 含量在許多CNS 疾患時均有不同程度增高，但對某一種神經疾病診斷的特異性并不高，同時體液中MBP含量的高低一定程度上受病變部位的影響，皮層淺部及腦室周圍病變較皮層深部病變更易釋放入CSF。盡管如此CSF-MBP含量測定仍是反映CNS 有無實質性損害，特別是有無髓鞘脫失的一個較異的生化指標，其含量的高低一定程度上反映了損害的范圍及嚴重程度。最近一項研究顯示長期服用苯妥英的患者即使沒有共濟失調的臨床證據，也存在小腦容積減少，小腦蚓部最常受累；排除其他共濟失調的因素，考慮這些影像學結構性缺陷是苯妥英鈉的直接毒性作用所致。本文兩例患者CSF-MBP升高除了考慮存在藥物導致的腦組織損害，在慢性阻塞性肺疾病及慢性支氣管炎患者中，高碳酸血癥、低氧血癥的發生可導致血腦屏障受到破壞或其通透性發生改變，同時也可以影響苯妥英鈉代謝，進而進一步加重藥物對中樞神經系統的毒性作用，從而導致CSF-MBP升高。作為一項有創性檢查，患者癥狀好轉后未進行腰椎穿刺復查，無法明確MBP在癥狀好轉后的含量變化，期待未來有CSF-MBP及其他生物標志物與患者藥物使用史、個體遺傳學等更多信息相結合的神經系統藥物毒性的后續研究。如果能顯示這些生物標志物是疾病或毒性作用的指示物，有可能大大提高我們的診斷和治療能力，并為判斷預后提供可能。

在考慮藥物造成的神經系統損害時，應立即停藥，給予其他藥物控制原發病。其次為加強補液、利尿以加速藥物排泄，保護重要的器官功能不受損害，必要時進行透析。日前，體外中毒治療(EXTRIP)工作組使用標準化流程進行了系統文獻回顧，制定了苯妥英中毒患者使用體外治療(ECTR)的循證治療建議[6]。然而，由于不可逆的組織損傷或苯妥因中毒死亡發生率低以及ECTR對苯妥英清除的相對有限，工作組提出僅在嚴重苯妥英中毒的特定患者中使用ECTR。

對于復方妥英麻黃堿用藥史的老年患者，出現共濟失調和小腦前庭功能障礙、智能性格改變時，除與腦梗死等鑒別外，需要警惕該藥的不良反應，減少誤診。對于患者應加強藥物知識的宣教，必要時在臨床藥師的藥學監護下共同進行治療和個體化用藥且最好能監測苯妥英鈉血藥濃度。