磁性有序介孔納米碳靶向藥物載體的制備與控釋性能

鄭 靜，陳 琳，張 歡，楊永珍，劉旭光，許并社

(1.太原理工大學 新材料界面科學與工程教育部重點實驗室，山西 太原 030024)(2.太原理工大學化學化工學院，山西 太原 030024)(3.太原理工大學 新材料工程技術研究中心，山西 太原 030024)(4.太原理工大學材料科學與工程學院，山西 太原 030024)

1 前 言

有序介孔納米碳球(ordered mesoporous carbon nanospheres, OMCNs)是孔徑分布在2～50 nm且孔道結構有序規則的一類多孔碳材料[1]。OMCNs的結構特征賦予材料超高的孔隙率，使藥物分子能夠存在于材料的外表面和孔道結構，極大地增加了藥物分子的負載量；同時，OMCNs表面具有豐富的鍵合位，易于進行羧基、氨基的修飾，可以更有效地控制藥物擴散動力學。OMCNs具有良好的化學穩定性、熱穩定性和高的比表面積，并具有封裝和吸附藥物分子的相互作用位點，成為一種優秀的藥物載體材料[2]。

目前很多研究者致力于OMCNs作為藥物載體的研究[3,4]。Fang等[3]以酚醛樹脂為原料、三嵌段共聚物為模板劑，制備了OMCNs，通過調整模板劑量得到了20～140 nm不同粒徑范圍的OMCNs，應用于藥物緩釋，載藥量可達30 mg·g-1。Zhou等[5]以酚醛樹脂為碳源，制備了表面修飾透明質酸的具有靶向性的OMCNs，其載藥量為41 mg·g-1。 Zhu等[6]在強酸催化下，通過優化醇水比以及三嵌段共聚物濃度制備出高比表面積(SBET為998 m2·g-1)的OMCNs，負載藥物分子依他康唑后的累積釋藥率比單純用藥的釋藥率多59.5%。由此可見，OMCNs在藥物緩釋領域具有潛在的應用價值。

但是OMCNs的靶向性不足、載藥量偏低、藥物控釋性較差，一定程度上限制了其在生物醫學領域的應用。基于納米材料的磁靶向藥物緩釋系統為提高OMCNs的應用性能提供了新的轉機[7]。磁靶向藥物載體可以在外加磁場或內置磁場的作用下到達腫瘤部位，使得藥物富集，可有效提高載體的靶向性并改善其在血液循環過程中出現的漏藥現象[8,9]，減少藥物分子對正常細胞的毒害作用，達到高效治療癌癥的目的。此外，藥物載體在外加交變磁場的作用下產生熱量[10]，利用這種熱量可抑制或殺死癌細胞，達到磁熱療的作用。鹽酸阿霉素(DOX)是一種廣譜抗腫瘤藥物，可嵌入DNA而抑制核酸的合成，具有強烈的細胞毒性作用，適用于乳腺癌、肺癌、惡性淋巴癌等多種癌癥，因此，DOX常用來考察載體的載釋藥性能。DOX具有多個芳香環結構，決定其可以和OMCNs共價功能化或通過π-π作用結合，本文中，DOX可通過和肼基作用形成酰腙鍵以及孔道吸附的雙重作用完成藥物上載。另外，腫瘤細胞由于其不正常的新陳代謝導致其周圍pH值會低于正常細胞，酰腙鍵在中性溶液中很穩定，而在酸性溶液中容易斷裂，使藥物輸送體系可以穩定地在體內循環，而到達腫瘤細胞后，釋放藥物分子，實現藥物的自律式靶向控制釋放[11,12]。

為了提高藥物載體的載藥量和靶向控釋性能，本文通過構建基于OMCNs的磁性有序介孔納米碳球[13](magnetic ordered mesoporous carbon nanospheres, MOMCNs)，經氨基和肼基修飾后，最終獲得含有肼基可與DOX共價結合且具有靶向和控釋性能的磁靶向藥物載體(hydrazine magnetic ordered mesoporous carbon nanospheres, HMOMCNs)，并考察其載釋藥性能。

2 實 驗

2.1 MOMCNs的制備

采用軟模板法制備一定量的OMCNs[14]。取0.3 g的OMCNs，分散在5 mL的無水乙醇中；另取0.3 g的Fe(NO3)3·9H2O溶解在無水乙醇中配成10%(質量分數)的溶液，并加入0.4 mL、0.1 mol·L-1的HCl以抑制Fe(NO3)3·9H2O的水解。將該溶液加到OMCNs的乙醇分散液中，超聲分散均勻后，加入10 mL的去離子水，先加蓋攪拌1 h，然后敞口在通風廚中繼續攪拌直至乙醇揮干，最后放置在50 ℃的烘箱中干燥12 h。取出樣品研磨，置于棕色小瓶，將棕色小瓶放在裝有14%(質量分數)氨水溶液的10 mL聚四氟乙烯內膽中(樣品和氨水不直接接觸)，60 ℃水熱條件下反應3 h，待反應釜冷卻后，用蒸餾水和乙醇多次離心洗滌水熱產物。最后，將產物干燥12 h后在N2氣氛下，以5 ℃·min-1的升溫速率，升到500 ℃恒溫1 h，得到MOMCNs。

2.2 HMOMCNs的制備

取0.3 g的MOMCNs，分散在60 mL的乙醇和水的混合溶液中(V乙醇∶V水=2∶1)，加入2 mL的硅烷偶聯劑KH-792，并滴加2 mL的冰乙酸調節pH至4～5，超聲分散10 min后，置于65 ℃的恒溫加熱磁力攪拌器中，N2保護下反應4 h。溶液冷卻后磁性分離，并用乙醇和水的混合溶液洗滌多次，最后將樣品干燥得氨基修飾的MOMCNs(amination magnetic ordered mesoporous carbon nanospheres, AMOMCNs)。

精確稱量23 mg的對肼基苯甲酸(4-hydrazinobenzoic acid，HBA)(0.152 mol·L-1)、29 mg的碳化二亞胺(N-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimide hydrochloride，EDC)(0.189 mol·L-1)和26 mg的N-羥基琥珀酰亞胺(N-hydroxysuccinamide，NHS)(0.226 mol·L-1)，溶于 pH為7.4的10 mL PBS緩沖溶液中攪拌1 h，然后將10 mg 的AMOMCNs加入上述溶液中，25 ℃下避光攪拌12 h，反應完成后磁性分離，用水多次洗滌反應產物，然后放置在50 ℃的烘箱中干燥，得到表面具有肼基的磁靶向藥物載體HMOMCNs。

2.3 結構表征

采用JSM-7001F型場發射掃描電子顯微鏡(FESEM)對產物表面形貌進行表征，同時用其附屬設備能譜儀(EDS)定性分析樣品表面元素成分；用日本Rigaku D/max 2500型X射線衍射儀(XRD)對樣品進行晶相結構分析；采用德國CHNOS Elemental元素分析儀對樣品進行元素定量分析；德國Netzsch TG-209F3型熱重分析儀(TG)分析樣品的熱穩定性和修飾效果；美國Quadrasorb SI系列全自動比表面積測定儀測定樣品的比表面積和孔結構；德國BRUKER TENSOR 27傅里葉變換紅外光譜儀(FTIR)對產物表面官能團進行分析；英國Zetasizer Nano-ZS90型動態光散射儀(DLS)對樣品的表面電荷分布進行測定。

2.4 HMOMCNs的載藥性能

2.4.1 標準工作曲線的建立

以pH=7.4的PBS緩沖溶液做溶劑，配制一定濃度的DOX溶液，200～800 nm下全波長測定DOX的吸光度值以確定最大吸收波長。分別配制60，30，15，7.5，3.75，1.875和0.9375 μg·mL-1的DOX PBS緩沖溶液，測定其吸光度值，以濃度(C)為橫坐標，吸光度(Abs)為縱坐標，做出Abs-C的關系圖，并對其進行線性擬合，得到DOX的標準曲線。

2.4.2 動力學吸附測試

準確稱量4 mg的HMOMCNs于棕色瓶中，加入10 mL 100 μg·mL-1的DOX溶液，在恒溫振蕩器25 ℃、180 r/min條件下進行避光載藥實驗。每隔一定時間，將溶液磁性分離，取定量的上清液經0.22 μm水相濾膜過濾后，采用紫外-可見分光光度計(UV-Vis)測試DOX的吸光度，根據標準曲線換算DOX的濃度，再根據式(1)計算出不同時間的載藥量Qt(mg·g-1)。

(1)

其中：C0表示溶液中DOX的初始濃度(μg·mL-1)；Ct表示t時間的DOX濃度(μg·mL-1)；V表示反應溶液的總體積(mL)；m表示加入的HMOMCNs的質量(mg)。

2.4.3 等溫吸附測試

分別配制100，300，500，700和1000 μg·mL-1的DOX溶液待用。精確稱取4 mg HMOMCNs分別加入10 mL上述不同濃度的溶液中，超聲20 min，待分散均勻后，將其放置在恒溫振蕩箱中25 ℃、180 r/min進行避光載藥實驗。18 h后，將溶液取出磁性分離，取一定量的上清液經0.22 μm的水相濾膜過濾后，采用UV-Vis測試剩余DOX的吸光度，并計算濃度，根據式(2)計算出HMOMCNs的載藥量Qe(mg·g-1)。

(2)

其中：Ce表示平衡時的DOX濃度(μg·mL-1)；C0，V，m表示與式(1)相同。

2.5 HMOMCNs的釋藥性能

以DOX的初始濃度為500 μg·mL-1，時間為18 h進行載藥實驗。然后將2 mg裝有DOX的HMOMCNs分散在5 mL的PBS(pH=7.4)緩沖溶液中，并將其置于截留分子量為1 KD的透析袋中，將透析袋置于50 mL不同pH(5.5、7.4、8.0)的PBS緩沖溶液中。在恒溫搖床中37 ℃、160 r/min避光進行釋藥實驗。每隔一定時間，取出2 mL溶液測吸光度值，同時取2 mL各自pH值的PBS溶液補充于燒杯中，利用式(3)計算DOX的累積釋藥率。

(3)

其中：Q(%)表示累積釋藥率；V0和V1分別表示溶液的總體積(50 mL)和每次取樣的體積(2 mL)；CT表示T時間的DOX的釋放濃度(μg·mL-1)；M表示加入的裝有DOX的HMOMCNs的總質量(mg)；X表示HMOMCNs對DOX的載藥率(%)(載藥率=上載的藥物量/載體和上載藥物的總質量×100%)。

3 結果與討論

3.1 結構表征

3.1.1 形貌分析

采用FESEM觀測各階段產物的形貌，如圖1所示。從圖1a中可以看出，制備的OMCNs球形特征明顯，表面光滑，粒徑均勻，單分散性較好，平均粒徑大約為107 nm。在OMCNs基礎上，浸漬法制備的MOMCNs形貌依然規整，粒徑幾乎保持不變(如圖1b)。從圖1c中可以看出，AMOMCNs表面略有粘結，且納米球周圍粗糙不平，這可能是由于KH-792偶聯到納米球表面造成的。圖1d為HMOMCNs的FESEM照片，可以看出表面粘連現象略有緩解，形貌規整，粒徑均一，約為115 nm，粒徑略有增加。

3.1.2 物相和磁性分析

為了考察MOMCNs的晶型結構，驗證其中磁性組分的存在形式，對其進行XRD分析。從圖2中可以看出，在15°～30°范圍內存在一個寬的衍射峰，對應了酚醛樹脂高溫碳化生成的無定形碳的(002)晶面。另外在2θ角為30.15°、35.56°、43.31°、53.70°、57.26°和62.90°處出現了明顯的衍射峰，分別對應Fe3O4的(220)、(311)、(400)、(422)、(511)、(440)晶面，由此確定MOMCNs中的磁性組分是Fe3O4納米粒子。

通過Scherrer公式(4)可以計算出Fe3O4納米粒子的平均晶粒為21.35 nm。

(4)

其中：Dhkl表示晶面法線方向的晶粒大小；K為形狀因子，取K=0.89；λ=0.154 nm；β表示半峰寬度，單位以弧度(rad)表示；θ為布拉格衍射角(rad)。

圖2 MOMCNs的XRD圖譜Fig.2 XRD pattern of MOMCNs

圖3a是HMOMCNs在298 K下的磁滯回線，在15000 Oe的磁場強度下，HMOMCNs的磁飽和強度(Ms)為8.56 emu·g-1，在相同的磁場強度下，遠遠低于純的Fe3O4單晶體的理論值(92.0 emu·g-1[15])，這是由于Fe3O4納米顆粒的粒徑越小，表面的非磁比例就會增大，又因為碳層的包覆也會降低顆粒的飽和磁化強度，剩磁和矯頑力分別約為1.32 emu·g-1和97 Oe，展現了HMOMCNs的近順磁性特征。圖3b是HMOMCNs的PBS溶液在磁鐵作用前后的照片。當磁強為0.24 T的磁鐵靠近分散液時，HMOMCNs會向有磁鐵的一端移動，最終在樣品瓶側面聚集，證實HMOMCNs的磁性特征明顯，可以在外加磁場的作用下實現靶向定位，此外在合成和提純過程中也可用磁性分離。

圖3 HMOMCNs的磁滯回線(a)及其PBS分散液在磁鐵作用前后照片(b)和(c)Fig.3 Magnetization curve (a) and photograph of magnetic separation of HMOMCNs in PBS dispersion liquid (b) and (c)

3.1.3 元素分析

為證實AMOMCNs的表面元素組分，利用FESEM的附件EDS對樣品的表面元素進行分析。從圖4看出，AMOMCNs表面有碳元素、氮元素、氧元素和硅元素，這是OMCNs自身結構的性質決定的，碳含量占90.09%(原子比)。鐵元素的出現，說明由浸漬法制備MOMCNs的過程中，將鐵元素引入了OMCNs中。硅元素和氮元素的存在，進一步表明KH-792已經接枝在MOMCNs的表面。

圖4 AMOMCNs的EDS譜圖Fig.4 EDS spectrum of AMOMCNs

為了進一步驗證氨基的引入，分別對OMCNs和AMOMCNs進行了元素分析。對比表1發現，氮元素由0.31%增加到了1.56%，碳元素含量由95.42%減少到76.41%，計算可得氧元素的含量由2.84%增加到19.85%。這可能是硅烷偶聯劑KH-792，將末端的氨基修飾到了MOMCNs的表面，導致氮元素含量增加，同時硅、氧元素的含量相對增大，導致碳元素含量相對減少，表明KH-792被修飾在MOMCNs表面。

表1 OMCNs和AMOMCNs的元素分析

3.1.4 接枝度分析

圖5中是各階段產物在N2下的TG曲線。從圖5a中看出，MOMCNs自400 ℃開始失重，800 ℃時的失重率為28.35%，而AMOMCNs在800 ℃時的失重率增加至43.25%，表明KH-792接枝在了MOMCNs的表面。800 ℃時HMOMCNs的失重率增加至47.62%，說明肼基被修飾到AMOMCNs的表面。從圖5b的DTG曲線中可以看出，AMOMCNs在710 ℃附近有一個分解溫度，而HMOMCNs有231 ℃和610 ℃兩個分解溫度，低溫的失重可能是由于表面接枝穩定性較低的官能團導致，這也證實HBA在AMOMCNs表面的接枝。

圖5 N2氣氛下MOMCNs, AMOMCNs和HMOMCNs的TG曲線(a)和DTG曲線(b)Fig.5 TG (a) and DTG (b) curves of MOMCNs, AMOMCNs and HMOMCNs

3.1.5 比表面積和孔結構分析

圖6是各階段產物的N2吸附-脫附曲線和孔徑分布圖。從圖6a中可以看出，4個樣品的N2吸附-脫附曲線類型一致，根據IUPAC分類，曲線類型均屬于Ⅳ型曲線，表明產物均屬于介孔材料。同時，曲線中滯后環的存在，說明樣品的孔徑較均一。

圖6 OMCNs, MOMCNs, AMOMCNs和HMOMCNs的N2吸附-脫附曲線(a)和孔徑分布圖(BJH方法)(b)Fig.6 N2 adsorption-desorption curves (a) and the pore size distribution curves (BJH method) (b) of OMCNs, MOMCNs, AMOMCNs and HMOMCNs

表2總結了OMCNs、MOMCNs、AMOMCNs和HMOMCNs的比表面積、孔體積和孔徑。從表中可以看出，OMCNs的SBET為604.382 m2·g-1，孔體積(Vtotal)為0.490 cm3·g-1，孔徑為3.058 nm，屬于高比表面積介孔材料。一般來說，未經磁化的OMCNs因其具有較高的比表面積而具有高的載藥量，而經過磁化或功能化修飾的材料其比表面積會有降低，載藥量也會有一定的降低。經過浸漬和退火磁化處理后，MOMCNs的SBET降低了148.612 m2· g-1，Vtotal略有升高，可能是Fe3O4納米顆粒本身密度大，比表面積小，其鑲嵌在MOMCNs的碳層結構中，占據或堵塞材料的孔結構，再次退火處理時，碳骨架膨脹，導致孔容增大，材料比表面積減小。研究經驗表明：介孔納米碳材料被磁化的程度將影響材料的比表面積、孔徑和孔結構，進而影響藥物的上載與釋放性能[16]。與MOMCNs相比，AMOMCNs的SBET降低了407.644 m2·g-1，Vtotal從0.510 cm3·g-1降低到0.234 cm3·g-1。一方面，由于KH-792交聯聚合在MOMCNs的表面，堵塞了部分介孔結構；另一方面，SBET的測試是在干態的真空條件下進行的，接枝在MOMCNs表面的KH792也是以聚合物的干態存在，孔隙特征不明顯，導致SBET的降低。此外，與MOMCNs相比，AMOMCNs的孔徑由3.054 nm增加至3.794 nm，這可能是因為接枝修飾后形成的聚合物表面也有一定的網狀結構和缺陷使得其孔徑增加。HMOMCNs的SBET和AMOMCNs相比，略有增大，可能是在接枝HBA的過程中增大了載體表面的粗糙度，增大了SBET，Vtotal也略有增大，孔徑減小。藥物分子的粒徑通常在1.5 nm以上，當載體的孔徑至少大于藥物分子粒徑的1.5倍時才能有較好的吸附作用[5]，所以本文制備的HMOMCNs藥物載體可以滿足這樣的要求。

表2 OMCNs, MOMCNs, AMOMCNs和HMOMCNs的比表面積、孔徑和孔體積

3.1.6 表面官能團分析

利用FTIR光譜對反應各階段產物的官能團進行表征，結果如圖7所示。OMCNs在3439 cm-1處寬的吸收峰為其-OH官能團的吸收峰；在2926、1635和1400 cm-1處出現的吸收峰分別是由-C-H、-C=O和-C=C等官能團產生。上述吸收峰的存在證明OMCNs表面含有豐富的官能團。對比MOMCNs和OMCNs的吸收光譜發現，-OH的峰強相對減弱，而且在3125 cm-1處出現了-N-H的吸收峰，這可能是由于在制備MOMCNs的過程中使用氨水水熱處理OMCNs，少量氨水參與了反應，在OMCNs表面形成-N-H造成的。和MOMCNs相比，AMOMCNs在1077 cm-1處新的吸收峰，歸因于Si-O的伸縮振動峰，表明KH-792接枝到了MOMCNs的表面，而KH-792中N-H的伸縮振動峰和彎曲振動峰均與原MOMCNs的FTIR光譜中的吸收峰重合，故無明顯變化。HMOMCNs表面引入苯環和酰胺鍵，二者的特征吸收峰均出現在1635 cm-1附近，與之前的吸收峰重合，因此HMOMCNs的FTIR光譜沒有明顯的變化。

圖7 OMCNs, MOMCNs, AMOMCNs和HMOMCNs的紅外光譜圖Fig.7 FTIR spectra of OMCNs, MOMCNs, AMOMCNs and HMOMCNs

3.1.7 表面電荷分布分析

為了研究在OMCNs表面修飾不同官能團或化合物對各階段產物的表面電荷變化以及顆粒之間相互排斥或吸引力強度的影響，分別對各階段產物進行了Zeta電位測試，以反映分散體系的穩定性，每種樣品的電位均在10 mV以內，這是由于懸浮在溶液中的納米粒由于氫鍵和范德華力的作用容易吸引團聚，體系不穩定，導致其Zeta電位較低。其中，OMCNs的電位是7.60 mV，而MOMCNs的電位是8.20 mV，說明磁性組分的引入并沒有明顯改變OMCNs的表面電荷。AMOMCNs的電位只有0.79 mV，表明氨基的修飾使得AMOMCNs表面活性增大，在溶液中的穩定性變差，更易于快速凝聚。加入HBA后，HMOMCNs的電位提高至4.97 mV，穩定性增加，這是由于表面部分氨基與羧基苯肼反應造成的。各階段產物在表面電荷分布上發生的變化，說明每一步的修飾都達到了預期的效果。

3.2 載釋藥性能評價

3.2.1 標準曲線

經全波長測定DOX的最大吸收波長在480 nm處，通過線性回歸可得Abs-C的關系，如圖8所示，標準曲線方程為：y=0.01645x，R2=0.99969。

圖8 DOX的標準曲線Fig.8 The standard curve of DOX

3.2.2 載藥性能

考察HMOMCNs對DOX的吸附平衡時間和最大平衡吸附量，25 ℃下HMOMCNs對DOX的動力學吸附曲線和不同濃度的等溫吸附曲線如圖9。

從圖9a可以看到，在吸附開始時，HMOMCNs對DOX的吸附量隨著時間的增大而快速增大，隨后減緩并趨于穩定，在18 h基本達到平衡，平衡時的吸附量為131.91 mg·g-1。圖9b中，HMOMCNs對DOX的平衡吸附量隨著DOX初始濃度的增大而逐漸增大。當DOX初始濃度達到500 μg·mL-1時，最大平衡吸附量為529.18 mg·g-1，之后不隨初始濃度發生變化。

Zhang等[17]制備了SBET為393 m2·g-1的空心MOMCNs，并應用于藥物緩釋領域，結果顯示對DOX的載藥量為375 mg·g-1，而本文的HMOMCNs的SBET為52.790 m2·g-1，但最大載藥量(529.18 mg·g-1)卻高于空心MOMCNs的載藥量。推測在DOX的載藥過程除了有孔道吸附作用外，DOX和HMOMCNs表面肼基的酰腙鍵作用可以明顯提高DOX的上載量。

圖9 25 ℃時HMOMCNs的動力學吸附曲線(a)和等溫吸附曲線(b)Fig.9 Effect of contact time on the adsorption of DOX(100 μg·mL-1) onto HMOMCNs (a) and isothermal adsorption of DOX onto HMOMCNs at 25 ℃(b)

3.2.3 釋藥性能

圖10是在37 ℃下，DOX-HMOMCNs在不同pH下的釋藥曲線，從圖10中可以看出，在不同pH環境下，DOX可以從載體上緩慢釋放，說明HMOMCNs確實有一定的緩釋作用，且基本在10 h左右釋放達到平衡，改變緩沖溶液的pH值可以有效控制DOX的釋藥。當pH為8.0時，釋藥率僅為13%，隨著pH的降低至7.4時，釋藥率增加為31%，繼續降低pH為5.5，DOX的釋藥率達到了76%。HMOMCNs之所以具有pH響應性，有以下兩個原因：一方面，HMOMCNs與DOX的結合是由于對酸敏感的酰腙鍵，在酸性條件下容易斷裂，在中性及弱堿條件下較穩定；另一方面，由于HMOMCNs和DOX之間有π-π堆積作用和疏水作用，中性和弱堿條件下，DOX會脫鹽而變得疏水與載體緊密結合，而在酸性條件下，DOX被質子化，親水性增強，從而容易釋放在溶液中。

圖10 37 ℃時HMOMCNs在不同pH下的釋藥曲線Fig.10 DOX release curves of the HMOMCNs under different pH value at 37 ℃

4 結 語

為了改善納米藥物載體在輸送藥物過程中容易發生的漏藥現象，提高納米藥物載體材料對藥物的控釋能力，本實驗設計通過共價結合的腙鍵作用和孔道吸附的雙重作用共同將DOX負載在HMOMCNs藥物載體上，一方面提高載藥量，另一方面實現藥物的控釋。結果表明：

(1)以OMCNs為載體，經過磁性、氨基和肼基化修飾后，制備可以和DOX共價結合的載體HMOMCNs，其球形形貌規整，粒徑為100 nm左右，孔徑為3.395 nm，磁性特征明顯，可以達到磁靶向輸送藥物的目的；

(2)分別進行吸附動力學測試和等溫吸附測試，考察HMOMCNs對DOX的負載能力，結果顯示，當載藥時間為18 h、DOX初始濃度為500 μg·mL-1時，載藥量達到最大，為529.18 mg·g-1；

(3)HMOMCNs藥物載體對DOX具有明顯的pH控釋能力，緩釋速率和累積釋藥率隨著pH值變化而變化。當pH=5.5時，累積釋藥率在10 h達到最大，最大值為76%。

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