丙戊酸鈉腦病1例

謝旭芳，喻燦如

(江西省人民醫院神經內科，南昌 330006)

丙戊酸鈉(VPA)腦病是一種少見的抗癲癇藥物不良反應，主要表現為意識水平迅速下降、嘔吐、譫妄、易怒甚至癲癇發作。近日我科診治1例，現報告如下。

1 病例報告

患者，男，33歲。因突發神志不清、肢體抽搐18年，加重2年于2016年5月26日入院。患者于1998年午睡后突發神志不清，四肢抽搐，雙眼上翻，口吐白沫，持續2-3min后神志轉清。于1999年至外省某癲癇醫院就診，予以自制膠囊抗癲癇治療，一直服用至今，期間偶有發作。近2年發作頻繁，約每年4-6次，癥狀同前。近3個月出現發作性意識模糊伴無意識游走，每次持續約數分鐘后意識轉清，為進一步診治來我院就診。患者出生時足月順產，幼年時有高熱驚厥史，無腦外傷、腦炎病史。

入院時神志清楚，高級智能活動正常，雙側瞳孔等大等圓，直徑3mm，雙側鼻唇溝對稱，伸舌居中，頸無抵抗，四肢肌張力正常，肌力5級，四肢腱反射（++），病理征陰性，雙側 Kerning 征（-）。 入院后血常規、肝腎功能、電解質正常，頭顱MRI+MRA未見異常，腦電圖正常。予以丙戊酸鈉500mg，1d 2次，卡馬西平200mg，1d 2次，同時逐一緩慢減少自制中藥膠囊用量。藥物調整2d后患者感頭暈，思睡，考慮卡馬西平副作用，遂卡馬西平劑量減半，患者仍感頭暈嗜睡。藥物調整一周時患者突發意識模糊，雙側口角輕微抽動，雙眼呆視，重復說一個詞語，無肢體抽搐，約持續3min，考慮癲癇復雜部分性發作，予以地西泮靜推后癥狀消失。1h后再次出現類似癥狀，癥狀一直持續30min未緩解，考慮為非驚厥性癲癇持續狀態，予以咪達唑侖持續泵入，24h后癥狀好轉。次日患者停用咪達唑侖后神志轉清，但反應遲鈍，只能回答簡單問題，感惡心、行走欠穩、頭暈，復查血藥濃度：丙戊酸鈉86.73mg/L；卡馬西平6.39mg/L；于6月6日上述癥狀加重，復查腦電圖示廣泛中度不正常（圖1A），肝功能正常，血氨100.3μmol/L，診斷丙戊酸鈉腦病，遂停用丙戊酸鈉，將卡馬西平加至300mg，一天兩次，使用乳果糖及腸道益生菌減少氨吸收，補液利尿促進氨排泄治療。6月11日患者反應靈活，腦電圖恢復正常（圖 1B），復查血氨 84.6μmol/L。

圖1 患者治療前后典型腦電圖變化

2 討論

丙戊酸鈉腦病是使用丙戊酸鈉治療過程中一個罕見而又嚴重的不良反應[1]。現有研究認為丙戊酸鈉在肝細胞線粒體中消耗游離肉堿以及肉堿棕櫚酰轉移酶（CPT-1），影響長鏈脂肪酸的代謝及乙酰CoA的產生，抑制氨甲酰磷酸合成酶I，使得尿素循環中斷導致血氨升高。血氨升高抑制谷氨酸攝取，從而提高細胞外谷氨酸水平，谷氨酸激活N-甲基-D-天冬氨酸受體從而降低癲癇發作閾值；同時星形膠質細胞內谷氨酰胺不斷產生、積累，導致星形膠質細胞腫脹和腦水腫[2]。丙戊酸鈉腦病主要表現為意識水平迅速下降、嘔吐、譫妄、易怒甚至癲癇發作。高危因素主要有：藥物的相互作用（如托吡酯、苯巴比妥、苯妥英鈉，卡馬西平、拉莫三嗪、利培酮）、智力缺陷、尿素循環障礙、肉堿缺乏、高蛋白飲食[3]。丙戊酸鈉腦病患者頭顱MRI可表現為可逆的腦皮質區受累，島葉、額葉和顳葉T2高信號，雙側小腦白質、蒼白球T2高信號、腦萎縮[4]，但本例患者由于經濟原因未能復查。最常見的治療方法是停用VPA，大多數患者停藥后癥狀2-14d可以好轉[5]。本例患者在給予丙戊酸鈉治療2d后出現嗜睡，一周后意識水平迅速下降，出現意識模糊，反應遲鈍，并伴復雜部分性癲癇發作，在發現血氨升高后，停用丙戊酸鈉患者逐漸好轉，表現出丙戊酸鈉典型的臨床特點，即給予丙戊酸鈉數天后出現，停藥后迅速緩解。在給予規范化治療前，該患者曾于外院給予多種抗癲癇藥物混合制劑，而在之后的規范化治療時聯合了卡馬西平，這種聯合用藥可能是導致患者發生丙戊酸鈉腦病的誘因。雖然丙戊酸鈉腦病較為罕見，但對于服用丙戊酸鈉治療的患者應高度警惕，盡量避免多種藥物聯合應用，當患者出現難以解釋的意識水平變化時，因積極完善血藥濃度及血氨檢查，及時停用藥物，如意識障礙仍持續存在可加用乳果糖、利福昔明或肉堿輔助治療，對于重癥丙戊酸鈉腦病患者，尤其是那些停用藥物無效而癥狀持續性加重的病人，可考慮透析治療[6]。

[1]Yamamoto Y，Takahashi Y，Imai K，et al.Changing incidence of hyperammonemia in Japan from 2006 to 2013：expansion of new antiepileptic drugs reduces the risk of hyperammonemia[J].Eur J Clin Pharmacol，2015，71(12)：1517-1524.

[2]Verrotti A，Trotta D，Morgese G，et al. Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy[J].Metab Brain Dis，2002，17(4)：367-373.

[3]Cheng M，Tang X，Wen S，et al.Valproate (VPA)-associated hyperammonemic encephalopathy independent of elevated serum VPA levels：21 cases in China from May 2000 to May 2012[J].Comprehensive Psychiatry，2013，54(5)：562-567.

[4]Chopra A，Kolla BP，Mansukhani MP，et al.Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy：an update on risk factors，clinical correlates and management [J]. General Hospital Psychiatry，2012，34(3)：290-298.

[5]Lewis C，Deshpande A，TesarGE，etal.Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy：a brief review[J].Curr Med Res Opin，2012，28(6)：1039-1042.

[6]Suri A，Sharma B，Kumar A.Severe valproate induced hyperammonemic encephalopathy successfully managed with peritoneal dialysis[J].Indian J Critical Care Medicine，2014，18(7)：461.