血清SIRT4水平與肥胖程度及血清IGF-1水平的相關性研究＊

吳 限，楊 玉

(江西省兒童醫院內分泌遺傳代謝科，南昌 330006)

隨著人們生活水平的提高，生活方式的改變，肥胖成為影響當今中國乃至世界健康的重要疾病之一，發病率逐年上升。肥胖最終可逐漸增加心臟病、冠心病、腦血管病等多種慢性疾病，嚴重影響人群生存質量。目前有許多學者致力于肥胖的基因學、因子學研究，且收獲頗多。自SIRT蛋白家族發現以來，已被證實與人體內代謝和能量調節有著緊密關聯。作為一種組蛋白脫乙酰化酶，Sir2是驗證的對能量限制敏感、可減緩衰老的一種關鍵性因子[1]。目前發現了7個同源基因，分別命名為SIRT1-7。其中SIRT1、SIRT4已經被證實與2型糖尿病有著密切聯系[2]。本研究擬對比分析肥胖人群和健康非肥胖人群的SIRT4、IGF-1和生化指標，分析血清SIRT4水平與肥胖程度及血清IGF-1水平的相關性，探究血清SIRT4水平對肥胖的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2015年8月至2017年1月我院內分泌遺傳代謝科門診及住院?？茩z查的160例肥胖兒童青少年作為研究對象，其中男86例，女74 例；年齡 7-15 歲，平均（12.46±2.31）歲。 排除 2型糖尿病、肝腎功能損傷、腫瘤患者以及因內分泌、遺傳、外傷或疾病等因素引起的繼發性、病理性肥胖者。根據體重定義肥胖程度，體重在2005年九省/市同年齡同性別第97百分位以上，且超過同年齡、同性別標準體重20%-29%即為輕度肥胖，30%-49%為中度肥胖，超過50%以上者為重度肥胖[5]。其中輕度肥胖57例，中度肥胖56例和重度肥胖47例。另外選擇同期體檢健康者50例，其中男28例，女 22 例，年齡 8-14 歲，平均年齡（13.16±2.08）歲，肥胖組和對照組兩組一般資料（年齡、性別）分布差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 監測指標

1.2.1 體格和生化指標 測量所有對象在入組后第1d清晨、空腹、穿薄衣、脫鞋帽情況下的身高、體重、腰圍，并記錄在案。計算體質指數（bodymassindex，BMI）， 公式為 BMI=體重/身高的平方(kg/m2)。在對象禁食8h、第2d清晨采集空腹靜脈血10ml，置于-80°C情況下保存待檢。生化指標總膽固醇（Total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（HDL）、 低密度脂蛋白 (LDL)、 甘油三酯（Triglycerides，TG）。所有生化指標的檢測均在我院生化檢測中心進行。

1.2.2 血清IGF-1采用化學發光法檢測所有對象的血清IGF-1水平，試劑由美國R@D公司生產，檢測操作嚴格按照試劑盒操作進行。

1.2.3 血清SIRT4采用ELISA方法檢測所有對象的血清SIRT4水平，試劑由上海天為生物公司生產，檢測范圍為0.156-10ng/ml。

1.3 統計學分析 數據整理核對后采用SPSS 17.0進行數據統計，計量資料采用表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，四組間比較采用方差分析，兩兩間比較采用LSD-t檢驗，相關性采用Pearson相關分析，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 肥胖組和對照組血清SIRT4、IGF-1、體格和血脂水平比較 肥胖組的體重、BMI、腰圍、TG、TC、LDL-C、水平顯著高于對照組（P＜0.05），而 HDLC、IGF-1、SIRT4 水平顯著低于對照組（P＜0.05）。兩組的身高差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 組間SIRT4與IGF-1水平比較 組間SIRT4與IGF-1水平差異均具有統計學意義（P＜0.05），其中中度肥胖組和重度肥胖組的SIRT4與IGF-1水平均顯著低于輕度肥胖組和對照組，重度肥胖組的SIRT4與IGF-1水平顯著低于中度肥胖組，輕度肥胖組和對照組的SIRT4與IGF-1水平差異均無統計學意義（P＞0.05），結果見表 2。

2.3 血清SIRT4水平與血脂及血清IGF-1水平的相關性 血清SIRT4水平與BMI、腰圍、TG、TC、LDL-C、FPG、FINS 呈顯著負相關 （P＜0.05）， 而與HDL-C、IGF-1 呈顯著正相關（P＜0.05）。

表1 兩組血清SIRT4、IGF-1、體格和血脂水平比較

表2 組間SIRT4與HOMA-IR指數比較

表3 血清SIRT4水平與血脂及血清IGF-1水平的相關性分析

3 討論

近年來，兒童青少年肥胖、代謝綜合征及2型糖尿病的發病率越來越高。哺乳動物的Sirtuin蛋白作用涉及轉錄、細胞周期、細胞分化、凋亡、應激、代謝及基因組穩定的調控。其中Sirtuin 4(SIRT4)由于只有ADP-核糖基轉移酶活性并只存在于線粒體中而備受關注。研究發現，SIRT4主要發表部位是胰腺的胰島，在肝臟和骨骼肌也存在一定表達[3]。與SIRT其他家族成員不同，SIRT4是一種線粒體蛋白，具有較強的ADP-核糖基轉移酶活性，可以將NAD+的二磷酸腺苷核糖殘基轉移給其底物，具有調節能量代謝作用[4]。既往研究還發現，SIRT4可通過抑制GDH活性而調節胰島素分泌作用[5]。G.Tarantino等最近發現肥胖病人的血清SIRT4水平降低，雖然這可能是由于機體保存肥胖病人的線粒體氧化能力，但其與心血管風險密切相關[6]。

IGF-1是一種多肽蛋白，依賴于生長激素作用。生長激素缺乏的矮小患兒，其體內血清IGF-1水平有所降低。在兒童和青春期，生長激素（GH）和胰島素樣生長因子-1（IGF-1）主要作用于身高線性生長，但其也作用于合成代謝并作為能量代謝的關鍵調節劑[7，8]。GH/IGF-1軸的主要靶向器官是脂肪和骨骼肌，可增加成骨細胞的繁殖，調節其功能，促進非膠原蛋白和膠原蛋白的表達，從而在肥胖和2型糖尿病的發生發展中具有顯著促進作用。肥胖個體中，低IGF-1水平與心血管風險相關[8，9]；相對于那些IGF-1水平正常的人群，低IGF-1水平的肥胖患者內臟肥胖更明顯[10，11]。C.Di Somma等報道在1/3重度肥胖患者中其IGF-1水平明顯降低，這與內臟肥胖和代謝綜合征發病率密切相關[10-13]。

在本次研究中，通過對比肥胖兒童和健康兒童的體格、血脂、血糖、SIRT4和IGF-1水平，發現肥胖組的體重、BMI、 腰圍、TG、TC、LDL-C 水平顯著高于對照組（P＜0.05），而 HDL-C、IGF-1、SIRT4水平顯著低于對照組（P＜0.05），提示肥胖兒童體內血脂水平有所上升，IGF-1、SIRT4水平有所下降。通過對比不同肥胖程度組的IGF-1、SIRT4水平，發現中度肥胖組和重度肥胖組的SIRT4與IGF-1水平均顯著低于輕度肥胖組和對照組，重度肥胖組的SIRT4與IGF-1水平顯著低于中度肥胖組，輕度肥胖組和對照組的SIRT4與IGF-1水平差異均無統計學意義，提示隨著肥胖程度的上升，SIRT4與IGF-1水平逐漸下降。經過相關分析，發現血清 SIRT4 水平與 BMI、 腰圍、TG、TC、LDL-C、FPG、FINS 呈顯著負相關（P＜0.05），而與 HDL-C、IGF-1呈顯著正相關 （P＜0.05）。上述結果均提示SIRT4水平與血脂呈負相關，與IGF-1呈正相關，進一步證實了SIRT4水平與肥胖程度的負相關系，即SIRT4水平越低，肥胖程度越高。

綜上，肥胖患者中血清SIRT4水平與肥胖程度呈負相關，與血清IGF-1水平呈正相關，存在線粒體氧化能力的負調節作用。

[1]Seo KS，Park JH，Heo JY，et al.SIRT2 regulates tumour hypoxia response by promoting HIF-1α hydroxylation[J].Oncogene，2015，34(11)：1354-1362.

[2]宋榮華，許文燦，傅玉才.白細胞SIRT1、SIRT4與2型糖尿病的相關性[J].廣東醫學，2011，32(9)：1134-1136.

[3]E Verdin，MD Hirschey，LW Finley，et al.Sirtuin regulation of mitochondria：energy production，apoptosis，and signaling，Trends Biochem[J].Sci，35(2010)：669-675.

[4]Parihar P，Solanki I，Mansuri ML，et al.Mitochondrial sirtuins：emerging roles in metabolic regulations，energy homeostasis and diseases[J].Exp Gerontol，2015，61：130-141.

[5]羅玉璇，陳志偉，劉玉，等.Sirt4在心肌細胞中增強血管緊張素Ⅱ對GATA結合蛋白4的激活作用[J].第三軍醫大學學報，2016，38(14)：1603-1608.

[6]Tarantino G，Finelli C，Scopacasa F，et al.Circulating Levels of Sirtuin 4，a Potential Marker of Oxidative Metabolism，Related to Coronary Artery Disease in Obese Patients Suffering from NAFLD，with Normal or Slightly Increased Liver Enzymes[J].Oxid Med Cell Longev，2014，2014(1)：920676.

[7]Toretsky JA，Steinberg SM，Thakar M，et al.Insulin-like growth factor type 1(IGF-1)and IGF binding protein-3 in patients with Ewing sarcoma family of tumors[J].Cancer，2015，92(11)：2941-2947.

[8]陳樺，史子敏.人膀胱癌中IGF-IR基因及其蛋白表達的研究[J].江西醫藥，2011，46(5)：407-410.

[9]Chung JY，Kang HT，Lee DC，et al.Body composition and its association with cardiometabolic risk factors in the elderly：a focus on sarcopenic obesity[J].Arch Gerontol Geriatr，2013，56(1)：270-278.

[10]Bredella MA，Utz AL，Torriani M，et al.Anthropometry，CT，and DXA as predictors of GH deficiency in premenopausal women：ROC curve analysis[J].J Appl Physiol，2009，106(2)：418-422.

[11]曾竹青，劉精東.正常BMI中腹型肥胖患者胰島素原水平與胰島素抵抗[J].江西醫藥，2008，43(8)：774-777.

[12]Saitoh S，Shimoda T，Hamamoto Y，et al.Correlations among obesity-associated genepolymorphisms，bodycomposition，and physical activity in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Indian J Endocrinology&Metabolism，2015，19(1)：66-71

[13]Di Somma CD，Pivonello R，Pizza G，et al.Prevalence of the metabolic syndrome in moderately-severely obese subjects with and without growth hormone deficiency[J].J Endocrinolo-gical Investigation，2010，33(3)：171-177.