不同時期慢性阻塞性肺疾病患者免疫的變化及胸腺肽的影響＊

喻 杰，胡仁梅，黎云霞，傅晶晶，張志勇，羅琳琳，李秋根

(江西省人民醫院，南昌 330006)

COPD是以不完全可逆的氣流受限為表現并進行性加重慢性肺疾病，本研究就不同時期COPD患者血清T淋巴細胞亞群及補體的變化狀態進行評估，胸腺肽α1治療對機體免疫的調節作用機制。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2017年5月在我科住院的COPD患者，選入80例符合COPD診斷標準的患者作為研究對象，慢性阻塞性肺疾病的診斷均根據2013年中華醫學會診治指南修訂版診斷標準[1]。排除標準：自主呼吸弱，并發其他功能衰竭(血液動力學指標不穩定)、消化道出血、2型糖尿病酮癥酸中毒等。

1.2 方法 選取40例COPD穩定期患者為穩定期組，40例COPD急性加重期患者為急性加重期組，另選擇40例健康人群為對照組，80例患者中男性63例，女性17例，年齡56-74歲，經統計學分析，各組在年齡及性別構成無差異。采用流式細胞儀技術，使用美國BD公司淋巴細胞亞群檢測試劑盒檢測各組T細胞亞群CD3+、CD4+/CD8+，生化分析儀測定各組補體C3、C4，然后急性加重期組患者在傳統抗感染、祛痰、平喘和吸氧支持的基礎上同時接受12周胸腺肽α1(1.6ug皮下注射、每周兩次)治療，也就是藥物治療組，再進行T細胞亞群CD3+、CD4+/CD8+以及補體 C3、C4 檢測， 評估藥物干預后患者的免疫狀態，另選擇40例急性加重期患者給予傳統治療基礎作為加重期對照組，與藥物治療組兩年內急性加重發作次數及平均住院天數比較，探討藥物干預在減少COPD急性發作的臨床意義。

資料收集包括患者的基本臨床病史，實驗室相關檢查結果；評估指標包括免疫功能指標：T細胞亞群 CD3+、CD4+/CD8+以及補體 C3、C4， 患者住院天數及兩年內急性加重次數。

1.3 統計學方法 應用SPSS 19.0軟件對所有資料進行統計學分析，服從正態分布資料采用均數±標準差（）表示，兩組獨立樣本組間比較采用兩樣本t檢驗，兩組配對樣本組間比較采用配對t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析。

2 結果

2.1 免疫功能指標 不同時期的COPD患者血清T細胞亞群 CD3+、CD4+/CD8+均有下降(P＜0.05)，急性加重期下降更明顯(P＜0.05)，血清補體C3、C4在各組中比較無明顯統計學差異(P＞0.05)（表1）。應用胸腺肽α1治療COPD急性加重期組患者T細胞亞群 CD3+、CD4+/CD8+升高(P＜0.05)，血清補體 C3、C4在兩組中比較無明顯統計學差異 (P＞0.05)（表2）。

2.2 兩年內急性加重次數及平均住院天數 藥物治療組與加重期對照組急性加重次數及平均住院天數均較減少(P＜0.05)（表 3）。

表1 不同時期COPD患者免疫相關指標比較

表2 COPD急性加重期患者治療前后免疫相關指標比較

表3 兩組患者急性加重次數及平均住院天數比較

3 討論

COPD表現為慢性氣道炎癥性疾病，以進行性加重、反復發作為特征，為家庭及社會帶來了沉重的負擔。研究[2]發現COPD患者存在自身免疫異常并伴有免疫功能下降，機體免疫的關鍵部分是T淋巴細胞所介導的細胞免疫[3]，根據其表面標記和功能的不同分為 CD3+、CD4+和 CD8+亞群。 CD4+是輔助T細胞(TH)和效應T細胞的表面標志，TH通過釋放細胞因子介導細胞和體液免疫應答，在宿主抗病毒、細菌和寄生蟲感染中發揮重要作用，同時促進B細胞的增殖分化和效應T細胞活化，使機體的免疫功能得到提高。CD8+抗原是細胞毒T細胞（Tc）和抑制 T 細胞(TS)的表面標志。研究[4，5]認為T淋巴細胞亞群CD4+/CD8+比值是反映機體免疫功能狀態重要標志，而T淋巴細胞在COPD病理發生中起著重要的作用，但是T淋巴細胞如何參與COPD慢性炎癥進程的機制仍不明確，我們的研究發現不同時期的COPD患者T細胞亞群表達存在明顯異常，穩定期及急性加重期CD3+、CD4+/CD8+比值均有下降，尤其是急性加重期的COPD患者中T細胞亞群CD3+、CD4+/CD8+比值下降幅度更大，提示患者免疫功能受損嚴重，Turato G[6]發現COPD患者氣道內淋巴細胞CD4+、CD8+含量存在明顯的異常，比值下降。同樣Fujita等[7]發現老年肺炎患者肺泡灌洗液中CD4+/CD8+降低提示肺部感染的老年人細胞免疫功能有更明顯的降低，這些活化的炎癥細胞可以釋放出大量的炎癥介質，包括TH1和TH2型細胞因子等，所以T淋巴細胞亞群在氣道及血液中的異常表達，提示其直接參與了COPD的氣道炎性病理改變的過程。此外有研究[4]還發現CD4+/CD8+比值下降與肺功能FEV1及FVC呈正相關，因此CD4+/CD8+比值對于患者病情及預后判斷有重要的意義。補體C3、C4具有介導免疫、殺菌、中和病毒等多重功能，可以調節體液免疫、細胞免疫甚至非特異性免疫。但在COPD患者的補體C3、C4檢測中，我們發現無論是處于穩定期還是急性加重期與健康人群相比較，均無明顯差異，提示參與并影響補體的因素可能較多，補體的變化可能是一個極其復雜的過程，有待于深入研究，單一補體的檢測不能作為估計病情和治療效果判斷的客觀指標。Helena Forsslund[8]認為慢性阻塞性肺疾病是異質性疾病，具有多種表型，其表型及免疫狀態的不同還與性別以及吸煙等多種因素密切相關，因此我們需要通過分子生物學、細胞及免疫學等多種方法來區分COPD的不同表型，T細胞亞群只是其中一項重要的監測方法，我們還需要進一步尋找新的監測手段和方法，為臨床病情及預后的判斷提供新的更可靠的途徑。

胸腺肽α1是胸腺內的主要活性成分，能作用于T淋巴細胞的分化發育及成熟過程，增加T細胞前體的數量，使IL-2的生成及其高親和力受體的表達增加。使Th細胞傳遞抗原信息給B淋巴細胞，誘導B淋巴細胞分化和產生抗體，以及協助Tc細胞和巨噬細胞發揮免疫功能的能力，是一種較強的免疫增強劑。COPD患者應用胸腺肽α1可從多方面減輕全身炎癥反應對組織器官造成的損傷[9]，在我們的研究中發現使用胸腺肽α1后CD4+/CD8+比值有了一定的升高，平均住院天數的減少與兩年急性加重次數的減少，提示經胸腺肽α1治療后患者的免疫力增強，由此我們認為胸腺肽α1治療需要在規律規范的使用前提下，可通過調節慢性阻塞性肺疾病患者的細胞和體液免疫，對疾病的發生發展及預防有著重要的影響，減輕家庭及社會經濟壓力。

總之，通過觀察COPD患者的免疫指標，我們發現COPD患者T淋巴細胞免疫功能下降與病情的嚴重程度呈正相關，急性加重期免疫功能下降更加顯著，臨床中可常規開展T淋巴細胞亞群檢測，作為病情及預后的一項監測手段。采用胸腺肽α1藥物調節COPD患者的免疫功能，可在一定程度上提高患者免疫功能，縮短病程與延長穩定期時間，改善患者生活質量。

[1]中華醫學會呼吸病分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南 （2013年修訂版）[J].中國醫學前沿雜志 （電子版），2014，6：67-80.

[2]Agusti A，MacNee W，Donaldson K，Cosio M.Hypothesis：does COPD have an autoimmune component?[J].Thorax，2003，58：832-834.

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[4]邵有和，陳昌枝，覃淑娟，等.慢性阻塞性肺疾病患者外周血T淋巴細胞的表達及其與肺功能的關系 [J].廣西醫學，2015，37(4)：479-481.

[5]劉乾中，周海鳳，徐曉君.COPD和哮喘患者細胞免疫與內源性皮質醇臨床意義研究[J].江西醫藥，2014，49(3)：191-194.

[6]Turato G，Zuin R，Miniati M，et al.Airway inflammation in severe chronic obstructive pulmonary disease：relationship with lung function and radio logic emphysema[J].Am J Respir Crit Care Med，2002，166(1)：105-110.

[7]Fujita J，Yamadori I，Suemitsu I，et al.Clinical features of nonspecific interstitial pneumonia[J].Respire Med，1999，93(2)：113-118.

[8]Forsslund H，Yang M，Mikko M，et al.Gender differences in the T-cell profiles of the airways in COPD patients associated with clinical phenotypes[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2016，20（12）：35-48.

[9]陳江，陳兆俊，徐興．免疫調理治療慢性阻塞性肺疾病合并多臟器功能障礙的療效分析 [J]．中華醫院感染學雜志，2012，22(4)：702-704.