亞臨床甲狀腺功能減退國內外診斷標準的差異及與妊娠期代謝性疾病的關系

周慶調 鄭建瓊 胡雪艷 陳凌翔 許林敏 張紅萍

妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退的診斷仍為十分棘手的問題。我國2012年制定的《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》指出，若以美國甲狀腺學會（ATA）提出的早孕期促甲狀腺激素（TSH）＞2.5mU/L，中晚孕期TSH＞3.0mU/L為標準[1]，我國妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退的患病率高達27.8%，這意味著我國1/3的妊娠婦女存在妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退。但該指南又提示國民血清TSH值較其他國家高，如果采取我國的標準，亞臨床甲狀腺功能減退的患病率為4.0%[2]。因此，該指南認為ATA的診斷標準無法在我國實行[2]。為此，本研究采用不同的TSH診斷標準對妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退孕婦進行篩查，旨在探討不同TSH標準診斷的亞臨床甲狀腺功能減退與妊娠期高血壓疾病（HDCP）、妊娠期糖尿病（GDM）、妊娠期代謝綜合征（GMS）的關系，從而指導臨床上對妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退進行診斷，協助妊娠期并發癥的預測及治療。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2015年1月至2016年12月在本院定期產檢并住院分娩的甲狀腺激素正常、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab）陰性的孕婦911例。按ATA標準，以血清TSH水平＞3.0mU/L的148例作為國外標準組，≤3.0mU/L的763例作為對照組。按照前述國內指南所建議各地區建立自己的孕婦TSH參考值，將上述148例中以本院TSH的95%上限即TSH＞5.530mU/L的22例作為國內標準組，介于3.0～5.530mU/L的126例作為中間組。單純HDCP 110例，單純GDM 255例，GMS 65例（不包括HDCP和GDM），正常481例。排除標準：（1）使用影響甲狀腺功能的藥物史；（2）既往甲狀腺疾病史及家族史；（3）TPO-Ab、甲狀腺球蛋白抗體陽性；（4）可觸及或B超可見的甲狀腺腫；（5）孕前有血糖異常、高血壓、血脂異常疾病史及治療史。

1.2 方法 參照孕婦產檢表，記錄孕前體質量（妊娠前3～6個月的體質量）、身高、孕24～28周糖耐量試驗（OGTT）及血壓值。根據孕24～28周OGTT值及整個孕周產檢血壓值判斷是否存在GDM及HDCP。身高及體質量測量以清晨空腹測量為準，測量時去除鞋襪及外衣，BMI=體質量（kg）/身高2（m2），BMI為GMS的診斷標準之一，有助于明確或排除GMS的診斷。同時記錄孕婦晚孕期的TSH、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、TPO-Ab水平，以協助妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退的診斷。

1.3 診斷標準

1.3.1 GMS診斷標準 參考2004年中華醫學會糖尿病學分會的建議[3]及Wiznitzer等[4]的研究，本研究GMS的診斷標準：（1）孕前超重或肥胖，BMI≥25kg/m2；（2）GDM或糖尿病合并妊娠；（3）HDCP或慢性高血壓合并妊娠；（4）脂代謝異常，TG≥3.23mmol/L。具備3項或4項者即可診斷為GMS。

1.3.2 GDM診斷標準 采用2011年第六屆糖尿病合并妊娠國際會議上提出的75g糖耐量試驗的正常值[5]：空腹及服糖后 1、2h的血糖值分別為 5.1、10.0和8.5mmol/L，其中任何一項血糖達到或超過上述標準即診斷為GDM。

1.4 統計學處理 采用SPSS 19.0統計軟件。計量資料為非正態分布資料，以 M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 國內標準組、國外標準組和中間組妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退患病率比較 國內標準組患病率為2.4%（22/911），國外標準組患病率為 16.2%（148/911），中間組患病率為13.8%（126/911），各組間比較差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

2.2 國內標準組、國外標準組、中間組與對照組HDCP、GDM、GMS患病率的比較 國內標準組、國外標準組和中間組HDCP患病率均高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.01）。國內標準組與對照組GDM患病率比較，差異有統計學意義（P＜0.01）；國外標準組和中間組與對照組GDM患病率比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。國內標準組、國外標準組和中間組與對照組GMS患病率比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

2.3GDM、HDCP、GMS患者與正常者TSH值比較 GDM患者 TSH 值 M（P25，P75）為 1.82（1.35，2.40），HDCP 患者為 2.10（1.33，2.68），GMS 患者為 1.83（1.35，2.40），正常者為1.90（1.27，2.79）。GDM患者和GMS患者與正常者TSH值比較，差異均無統計學意義（Z=-0.008和-1.241，均P＞0.05）；HDCP患者TSH值高于正常者，差異有統計學意義（Z=-3.924，P＜0.01）。

表1 國內標準組、國外標準組、中間組與對照組HDCP、GDM、GMS患病率的比較[例（%）]

3 討論

目前妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退與HDCP、GDM、早產及胎兒智力等關系的結論不一。賀譯平等[6]根據ATA標準及國內標準，結果發現妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退孕婦HDCP、早產等的發生率分別與對照組比較差異均有統計學意義；與本研究妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退與HDCP患病率存在相關結果一致。目前妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退與HDCP存在關聯機制尚不明確。有研究表明下丘腦-垂體-甲狀腺軸參與了血壓的調節，亞臨床甲狀腺功能減退導致HDCP主要原因為心排量下降，外周血管阻力增加，繼發引起腎上腺素能的應答及增加交感神經系統的活性[7-8]。亞臨床甲狀腺功能減退還可以出現鈉的內穩態異常、GFR下降等改變。同時Taddei等[9]研究顯示，亞臨床甲狀腺功能減退可導致內皮細胞功能障礙，其釋放的舒張血管物質——一氧化氮減少，損傷血管舒張功能，這些因素均可能參與了HDCP的發病。

至于妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退與GDM的關系，報道多樣。汪露等[10]研究表明妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退與GDM無明顯關系。但Tudela等[11]研究提出TSH升高是GDM的一個危險因素，TSH是預測GDM的一個必不可少的指標。本研究國內標準組與對照組GDM患病率比較差異有統計學意義；而國外標準組與對照組GDM患病率比較差異無統計學意義，可能與國內標準組樣本量太少及本研究未校正孕婦年齡、體質量、種族誤差有關。因此，關于TSH與GDM的相互關系尚需進一步探討。

至于妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退與GMS的研究極少。GMS是一種獨立的妊娠期并發癥，包括肥胖超重、胰島素抵抗、GDM、脂代謝異常、HDCP等，并具有遠期糖尿病、心血管疾病、代謝綜合征風險。雖然本研究提示妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退與GMS患病無相關性，但與GMS的組分HDCP有一定關系，同時筆者的另一研究也表明妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退與GMS的另一組分TG有關[12]。

本研究以ATA提出的晚孕期TSH＞3.0mIU/L為標準[1]，妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退患病率高達16.2%；以本院TSH的95%上限即TSH＞5.530mIU/L為標準，妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退患病率為2.4%。這兩種標準妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退患病率比較差異有統計學意義。賀譯平等[6]研究發現國外標準組妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退患病率為19.57%，國內標準組患病率為2.16%，與本研究結果相似。本研究顯示國內標準組及國外標準組HDCP患病率分別與對照組比較，差異均有統計學意義；而GMS則差異均無統計學意義。因此，在臨床上不管采用國內標準還是國外標準，只要診斷為妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退，HDCP患病率就會高于對照組，應該引起產科同仁的重視。

本研究還分析了TSH 3.0～5.530mIU/L這部分按國內標準被認為“甲狀腺功能正常”的孕婦（即中間組），與對照組HDCP患病率比較差異有統計學意義。因此，按我國標準診斷妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退，可能會有部分妊娠并發癥漏診的風險，但這也可能是樣本量不夠大引起的結果誤差所致，需更多大樣本的研究來指導臨床。以ATA提出的國外標準，研究亞臨床甲狀腺功能減退的患病率可高達27.8%，這意味著我國1/3的妊娠婦女存在妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退。因此臨床醫師應該關注妊娠期甲狀腺功能以提高新生兒出生質量及減少妊娠并發癥。關于妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退是否該篩查的問題，醫療界還在不斷探索中。但筆者認為由于妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退發生率高，在孕期應盡量普及甲狀腺功能特別是FT3、FT4、TSH的檢查，及早對無癥狀的妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退進行識別，以提高新生兒出生質量，減少妊娠并發癥，同時也減少孕婦遠期心血管并發癥。另外若在妊娠期發現亞臨床甲狀腺功能減退，需引起重視，定期監測血壓、血脂情況，及早發現HDCP等并發癥，減少其對各器官及胎兒的影響。針對未正規產檢的晚期發現的HDCP孕婦，也需檢測FT3、FT4、TSH，以便更好地控制 HDCP。

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