不同治療方案對學齡期中度持續性支氣管哮喘患兒的臨床療效對比

顧麗英 唐華 陳潔 符佩華

2008版《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》（以下簡稱《指南》）建議，≥5歲兒童哮喘的長期治療方案中，中度持續性哮喘（第3級）的控制藥物可選擇低劑量吸入性糖皮質激素（ICS）聯合長效β2受體激動劑（LABA）或聯合白三烯受體拮抗劑（LTRA）[1]。在臨床治療中筆者發現，患兒對這兩種治療方案的應答反應并不完全相同，初步統計結果顯示，部分應用ICS+LABA方案治療效果不理想的患兒，尤其是外周血嗜酸性粒細胞計數（EOS）增多者，采用ICS+LTRA方案可能獲得更大的收益，但是目前國內對于該問題的研究報道較少。因此，為了進一步驗證該結論，本研究對比了中度持續性哮喘患兒中EOS增多者和正常者應用不同治療方案的臨床療效，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 納入2015年6月至2016年6月本院收治的學齡期中度持續性哮喘患兒108例，男62例，女46例；年齡 6～14（7.24±2.35）歲；病程 3 個月～4 年，平均（1.03±0.60）年。診斷標準和病情嚴重程度均參照《指南》。排除標準：（1）合并有嚴重心、肝、腎功能不全及其他肺部疾病者；（2）入組前4周內診斷過急性上呼吸道感染者及使用過全身激素和免疫治療者；（3）依從性差，無法配合檢查或問卷回答可信度較低者。患兒入院后檢查血常規，外周血 EOS 參考范圍：EOS（0.05～0.3）×109/L為正常，EOS百分比0.5%～5.0%為正常。按照外周血EOS和百分比是否正常，將兩者均升高的63例患兒納入EOS增多組，將兩者均正常的45例患兒納入EOS正常組。再將兩組患兒按照治療方案的差異分為ICS+LABA和ICS+LTRA亞組。EOS增多組男36例，女27例；平均年齡（7.15±2.10）歲；平均病程（1.06±0.53）年；ICS+LABA亞組33例，ICS+LTRA亞組30例。EOS正常組男26例，女 19例；平均年齡（7.29±2.48）歲；平均病程（1.03±0.64）年；ICS+LABA亞組24例，ICS+LTRA 亞組21例。兩組患兒性別、年齡、病程和分組比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

1.2 治療方案

1.2.1 ICS+LABA方案 沙美特羅替卡松氣霧劑（1吸含50μg沙美特羅和100μg丙酸氟替卡松），應用帶口含器的儲物罐吸入，每次1吸，2次/d。

1.2.2 ICS+LTRA方案 丙酸氟替卡松吸入氣霧劑（1吸含125μg丙酸氟替卡松），應用帶口含器的儲物罐吸入，每次1吸，2次/d，并嚼服孟魯司特鈉咀嚼片5mg/次，1次/d。

1.3 觀察指標 比較EOS增多組和EOS正常組患兒應用ICS+LABA和ICS+LTRA方案治療前和治療12周后日間哮喘評分、夜間哮喘評分、兒童哮喘測試（C-ACT）評分、肺功能指標的變化，同時采集兩組患兒空腹靜脈血，外送檢測血清半胱氨酸白三烯（CysLTs）和IL-5水平的變化。肺功能的檢測由本院肺功能檢查室同一位檢查人員完成，觀察指標包括用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力呼氣25%肺活量時的呼氣流速（FEF25）、用力呼氣50%肺活量時的呼氣流速（FEF50）。

1.4 評分標準 日間哮喘評分：日間無任何癥狀計0分，日間出現1次短暫的哮喘相關癥狀計1分，日間出現2次或2次以上短暫的哮喘相關癥狀計2分，日間經常出現哮喘相關癥狀計3分。夜間哮喘評分：夜間無任何癥狀計0分，夜間由于哮喘相關癥狀醒來1次或早醒計1分，夜間由于哮喘相關癥狀醒來2次或2次以上計2分，夜間由于哮喘相關癥狀多次醒來計3分。C-ACT問卷包括7個問題，其中1～4題采用0～3分評分法，由患兒獨自完成，若患兒無法獨自完成，可由專業醫護人員幫助其閱讀和理解后由患兒自己進行回答；5～7題采用0～5分評分法，由家長完成；總分27分，≤19分為未得到妥善控制，≥20分為控制良好。

1.5 統計學處理 采用SPSS 18.0統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒應用不同方案治療前后哮喘癥狀和CACT評分的變化 兩組患兒無論用何種方案，治療后日間哮喘評分、夜間哮喘評分和C-ACT評分均較治療前顯著改善（均P＜0.01）。EOS增多組中ICS+LTRA亞組夜間哮喘評分和C-ACT評分的改善幅度顯著大于ICS+LABA亞組（均P＜0.05）。EOS正常組中兩亞組日間哮喘評分、夜間哮喘評分和C-ACT評分的改善幅度比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

2.2 兩組患兒應用不同方案治療前后血清CysLTs和IL-5水平的變化 兩組患兒無論用何種方案，治療后血清CysLTs和IL-5水平均較治療前顯著改善（均P＜0.01）。EOS增多組中ICS+LTRA亞組血清CysLTs和IL-5的改善幅度顯著大于ICS+LABA亞組（均P＜0.05）。EOS正常組中兩亞組血清CysLTs和IL-5的改善幅度比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表2。

2.3 兩組患兒應用不同方案治療前后肺功能指標比較兩組患兒無論用何種方案，治療后FVC、FEV1、FEF25和FEF50水平均較治療前顯著改善（均P＜0.05）。EOS增多組中ICS+LTRA亞組FVC和FEV1的改善幅度顯著大于ICS+LABA亞組（均P＜0.05）。EOS正常組中兩

表1 兩組患兒應用不同方案治療前后哮喘癥狀和C-ACT評分比較（分）

表2 兩組患兒應用不同方案治療前后血清CysLTs和IL-5水平比較

3 討論

同2008版《指南》類似，最新的2016版《指南》[2]中也建議，≥6歲兒童哮喘的長期治療方案中，中度持續性哮喘的控制藥物可選擇低劑量ICS+LABA或低劑量ICS+LRTA，其中前者為優選方案。由于本研究啟動時2016版《指南》尚未正式發布，因此筆者所參照的診斷和治療方案仍以2008版為準。學齡期是指6～7歲入小學起至12～14歲進入青春期為止的一個年齡段，該時期的兒童生長發育仍處于特殊時期，且智力和心理發育處于十分關鍵的階段，如果哮喘患兒氣道慢性炎癥長期存在，可能導致其出現氣道重塑，引發喘息、呼吸困難、咳嗽等呼吸系統癥狀，且這些癥狀會反復發生，影響生活和學習，嚴重者可影響機體各方面的發育[3]，因此，該時期哮喘患兒的治療同樣十分重要。另外，本研究中所用藥物需要患兒配合使用帶口含器的儲物罐，檢測指標中包括肺功能和C-ACT評分，大多數學齡期兒童可以良好地配合，這樣有利于提高研究結果的準確性。

表3 兩組患兒應用不同方案治療前后肺功能指標比較

大多數研究認為哮喘的發生可能與機體免疫力、內分泌水平、神經功能、精神狀態、遺傳與環境因素有關[4-5]，而這些不同的因素都可導致慢性氣道炎癥的發生，無論是輕度還是中重度哮喘，這一炎癥狀態均持續存在。針對這些炎性反應的抗炎治療是哮喘治療方案中的關鍵。ICS是兒童哮喘最為有效的抗炎藥物，可有效改善肺功能，緩解臨床癥狀，但是單藥治療哮喘的控制情況仍不理想，且隨著劑量不斷增大，療效增加的速度反而減慢，藥物不良反應更為明顯，這與患者依從性差、吸入方法不正確等因素有關，也可能與傳統ICS顆粒較大，未能到達小氣道緩解炎癥有關，因此需要減少該藥劑量并聯合其他藥物來提高療效，而不是增大ICS的劑量[6]。ICS+LABA是最為常用的聯合治療方案，本研究所選用的是沙美特羅替卡松，其中沙美特羅是長效LA-BA，丙酸氟替卡松是ICS，前者可擴張痙攣的小氣道，后者可有效抑制氣道炎癥反應，兩者從不同作用途徑緩解哮喘癥狀。另外，沙美特羅還可有效提高丙酸氟替卡松的抗炎活性，最終降低ICS的使用劑量，減少不良反應。

但是，筆者在臨床工作中發現，有些患兒即使遵照醫囑長期、規律地吸入ICS+LABA，哮喘癥狀仍然得不到良好的控制，這可能是由于患兒氣道內存在ICS所無法完全抑制的炎性介質。目前已知，哮喘患兒的氣道炎性細胞、結構細胞和細胞組分共同參與機體慢性氣道炎癥的發生，其中氣道炎性細胞包括EOS、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞等，EOS在哮喘患兒氣道高反應性的形成中起到至關重要的作用，其被激活后可釋放各種細胞因子和毒性蛋白顆粒，氣道上皮細胞受損并從黏膜脫落，從而導致氣道損傷[7]。李權恒等[8]研究發現部分哮喘患兒外周血EOS水平較高，這可能與EOS凋亡與抗凋亡機制失調有關。EOS聚集在氣道內，通過脫顆粒釋放白三烯，而白三烯是一種可導致氣道平滑肌收縮痙攣和黏液大量分泌的炎性介質，可通過IL-5的作用促進EOS向氣道遷徙并活化。CysLTs是白三烯發揮生理作用時的主要生理活性物質，其在患兒大氣道和小氣道中均有表達，且分泌量直接影響患兒的炎性反應程度[9]。LTRA是一種非糖皮質激素長效抗炎藥，它可以競爭性地結合CysLTs受體，抑制白三烯的活性以及其介導的氣道EOS浸潤和支氣管痙攣加重，從而減輕氣道高反應性，緩解哮喘癥狀。本研究中筆者采用的聯合治療方案為丙酸氟替卡松+孟魯司特鈉，后者為目前發現的最為強效且特異性較高的LTRA，該藥可誘導外周血和氣道EOS的凋亡，從而降低機體EOS的含量，減輕炎性反應，還可通過抑制促炎因子IL-5的合成分泌來阻斷EOS向氣道的遷徙和活化反應，因此兩藥聯用可針對不同的炎癥通路，發揮對炎癥反應的雙重抑制作用而減輕氣道高反應性，在一定程度上彌補了單獨應用ICS的不足，以及EOS增多患兒哮喘控制不理想的狀態。

本研究中，筆者依據哮喘患兒EOS水平是否正常進行分組，并分別采用ICS+LABA和ICS+LTRA兩種方案進行治療，結果顯示，兩組患兒無論用何種方案，治療后日間哮喘評分、夜間哮喘評分、C-ACT評分、血清CysLTs、IL-5水平和肺功能指標均較治療前顯著改善，說明《指南》中建議的這兩種方案均可有效改善患兒的哮喘癥狀、炎性反應和肺功能。但EOS增多組中ICS+LTRA亞組夜間哮喘評分、C-ACT評分、血清CysLTs、IL-5水平、FVC和FEV1的改善幅度顯著大于ICS+LABA亞組，而EOS正常組中兩亞組上述各指標的改善幅度差異均無統計學意義，說明對于外周血EOS增多的中度持續性哮喘患兒，ICS+LTRA方案較ICS+LABA方案對其哮喘癥狀、炎性反應和肺功能的改善更為顯著，有利于哮喘的控制，而對于外周血EOS正常的患兒，使用兩種治療方案對哮喘的控制作用相當，兩種方案均可應用。

[1] 中華醫學會兒科學會呼吸學組,《中華兒科雜志》編輯委員會．兒童支氣管哮喘診斷與防治指南[J]．中華兒科雜志,2008,46(10):745-753．doi:10．3321/j．issn:0578-1310．2008．10．006．

[2] 中華醫學會兒科學分會呼吸學組,《中華兒科雜志》編輯委員會．兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)[J]．中華兒科雜志,2016,54(3):167-181．doi:10．3760/cma．j．issn．0578-1310．2016．03．003．

[3] 許巍,向莉,申昆玲．中重度支氣管哮喘急性發作學齡期兒童的臨床特征[J]．中華實用兒科臨床雜志,2015,30(21):1630-1633．doi:10．3760/cma．j．issn．2095-428X．2015．21．009．

[4] 幸鵬,劉志剛,喻海瓊,等．表觀遺傳機制和哮喘的發生[J]．中國免疫學雜志,2016,32(5):757-759,763．doi:10．3969/j．issn．1000-484X．2016．05．036．

[5] 楊雯娟,劉春濤．支氣管哮喘不可逆氣流受限相關因素的研究進展[J]．中華結核和呼吸雜志,2013,36(9):691-693．doi:10．3760/cma．j．issn．1001-0939．2013．09．014．

[6] 徐紅,章海峻．孟魯司特聯合吸入糖皮質激素治療小兒慢性中度持續支氣管哮喘的臨床效果觀察[J]．中國基層醫藥,2014,21(18):2826-2827．doi:10．3760/cma．j．issn．1008-6706．2014．18．045．

[7] 王琪,張建勇．氣道上皮在支氣管哮喘發病機制中的相關研究[J]．國際呼吸雜志,2016,36(16):1262-1266．doi:10．3760/cma．j．issn．1673-436X．2016．16．015．

[8] 李權恒,李金英,田文秋,等．6歲及以上哮喘兒童呼出氣一氧化氮與血嗜酸性粒細胞、肺功能的相關性分析[J]．中華全科醫學,2016,14(2):248-250．doi:10．16766/j．cnki．issn．1674-4152．2016．02．029．

[9] 謝勇軍．孟魯司特聯合吸入糖皮質激素治療小兒慢性中度持續支氣管哮喘的臨床療效[J]．臨床合理用藥,2016,9(4C):15-17．doi:10．15887/j．cnki．13-1389/r．2016．12．007．