金天格膠囊對老年絕經后膝骨關節炎患者血清OPN、MMP-3、IL-1β及TGF-β1水平的影響

郭建利

(安丘市人民醫院關節骨科，山東 安丘 262100)

膝骨關節炎是一種慢性關節疾病，其主要病理變化包括關節間隙狹窄、滑膜炎癥增生、關節邊緣唇樣增生及關節退行性病變，主要表現為關節疼痛及腫脹，嚴重者可能會導致下蹲困難〔1～3〕。原發性膝骨關節炎的發病原因尚未明確，可能是年齡、性別、遺傳、過度肥胖及生活方式等多種因素作用的結果〔4〕。其發病率隨增齡而升高，且女性高于男性〔5〕。絕經后婦女由于雌激素失衡導致骨質迅速流失，發生骨質疏松，進而膝骨關節發生退行性病變。目前臨床上多選擇口服氨基葡萄糖類藥物改善關節軟骨的代謝，緩解疼痛，但不能去除病因，且長期服藥可損害肝腎功能，破壞消化系統菌群，停藥后易復發。金天格膠囊是以人工虎骨粉為主要成分，具有健骨之功用，主要用于治療腰背疼痛，腰膝酸軟，下肢痿弱，步履艱難等癥狀〔6〕。本研究旨在研究金天格膠囊對老年絕經后膝骨關節炎患者的關節功能和僵硬的改善情況，以及對血清骨橋蛋白(OPN)、基質金屬蛋白酶(MMP)-3、白細胞介素(IL)-1β及轉化生長因子(TGF)-β1水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1～12月收治的102例老年絕經后膝骨關節炎患者。納入標準：(1)符合《骨關節炎診斷及治療指南(2010版)》〔7〕中關于膝骨關節炎的描述，具有明顯的臨床癥狀如膝關節疼痛、下蹲困難及行動不便等；(2)膝關節X線片的Kellgren Lawrence分級2級及以上者。排除標準：(1)代謝性骨病，包括急慢性痛風、假性痛風及軟骨鈣質沉著癥等；(2)成年前膝關節畸形，下肢不等長，具有膝關節骨折史、外傷手術史及腫瘤病史患者；(3)服用影響骨代謝藥物者，服用非類固醇消炎藥物者如糖皮質激素，軟骨保護劑等。按隨機數字表法分為兩組，實驗組51例，年齡61～75歲，平均(66.58±6.23)歲，病程1～8年，平均(2.58±1.93)年；對照組51例，年齡60～76歲，平均(65.52±6.36)歲，病程1～8年，平均(2.67±2.10)年。兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已通過醫院倫理委員會批準，患者均簽署知情書。

1.2方法

1.2.1治療方法 實驗組口服金天格膠囊(商品名：金花，金花企業(集團)股份有限公司西安金花制藥廠，國藥準字Z20030080，規格：0.4 g)3粒/次，3次/d，治療6 w；對照組口服鹽酸氨基葡萄糖膠囊(商品名：普力得，北京康必得藥業有限公司，國藥準字H20070173，規格： 0.24 g)2粒/次，3次/d，治療6 w。

1.2.2觀察方法 分別在治療前、治療4 w及6 w后采用視覺模擬評分法(VAS)及西安大略和麥瑪斯特大學骨關節炎指數可視量表(WOMAC)〔8,9〕對兩組患者分別進行評分。量表共包括24個項目，包含了整個骨關節炎的基本狀況和體征。其中疼痛部分有5個項目，僵硬部分有2個項目，關節功能部分有17個項目。用VAS評價每個項目問題，以患者自行感受為準，0分為無痛，10分為劇痛。0～3分為有輕度疼痛，可較好忍受；4～6分為有中度疼痛，尚可忍受；7～10分為重度疼痛，疼痛劇烈難忍。WOMAC評分用24個項目的積分總數來表示，以患者完成項目的困難程度作為衡量標準，每個項目積分0～3分，其中0分表示沒有困難，1分表示輕微困難，2分為中等困難，3分為非常困難。WOMAC評分越高表示疾病越重，反之越輕。

1.2.3血清OPN、MMP-3、IL-1β和TGF-β1水平測定 采集兩組治療前、治療4 w和6 w后晨起空腹靜脈血5 ml于EP管，3 000 r/min離心10 min，將上層血清分離并轉移至Aprotimin管內待測。采用酶聯免疫吸附(ELISA)檢測患者血清OPN、MMP-3、IL-1β和TGF-β1水平。OPN及MMP-3試劑盒購自北京北方生物技術研究所；IL-1β和TGF-β1試劑盒購自上海創祥生物科技有限公司。嚴格按照說明書的操作步驟對血清進行處理，后用BIO-RAD Mode1680酶標儀進行測定。

1.3統計學方法 應用SPSS17.0軟件行t檢驗。

2 結 果

2.1兩組VAS評分及WOMAC評分比較 治療前兩組VAS評分及WOMAC評分差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前相比，治療4 w和6 w后兩組VAS評分及WOMAC評分均明顯降低(P<0.05)，且隨著治療時間增長，兩組VAS評分及WOMAC評分持續降低(P<0.05)。治療4 w和6 w后實驗組VAS評分及WOMAC評分低于同期對照組，但差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后VAS、WOMAC評分比較(分，

與治療前比較:1)P<0.05；與治療4 w后比較:2)P<0.05

2.2兩組血清OPN、MMP-3、IL-1β和TGF-β1水平比較 兩組治療前血清OPN、MMP-3、IL-1β和TGF-β1水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療4 w后對照組MMP-3水平明顯降低(P<0.05)，實驗組則無明顯變化(P>0.05)，治療4 w后兩組OPN水平差異無統計學意義(P>0.05)，IL-1β水平均明顯降低，TGF-β1均明顯升高(P<0.05)；與治療4 w后比較，治療6 w后實驗組OPN和MMP-3水平明顯降低(P<0.05)，對照組則無明顯變化(P>0.05)，治療6 w后兩組IL-1β水平均明顯降低，TGF-β1均明顯升高(P<0.05)；治療4 w后兩組OPN、IL-1β、TGF-β1水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，實驗組MMP-3水平顯著高于對照組(P<0.05)；治療6 w后實驗組OPN、MMP-3水平顯著低于對照組(P<0.05)，兩組IL-1β、TGF-β1水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血清OPN、MMP-3、IL-1β和TGF-β1水平比較

與治療前比較:1)P<0.05；與治療4 w后比較:2)P<0.05；與對照組比較:3)P<0.05

3 討 論

膝骨關節炎的治療，西醫并無根治的方法，常采用口服氨基葡萄糖或局部注射玻璃酸鈉藥物的方式對癥治療。臨床實踐發現中醫通過針灸或口服補腎強骨類中藥的方式或可更大程度上緩解癥狀，甚至逆轉軟骨流失的情況〔10〕。本研究結果顯示，金天格膠囊和鹽酸氨基葡糖糖膠囊均可以改善膝關節功能及僵硬問題，具有明顯的鎮痛效果，兩者隨著療程的增加，療效均增加。兩者的作用特點不同，即金天格膠囊起效較慢，鹽酸氨基葡萄糖膠囊起效較快，但是兩者最終療效之間無明顯差異。金天格膠囊通過調節機體自身的代謝功能，一方面給予骨正性刺激，提升骨密度，增加骨礦含量；另一方面使破骨細胞的吸收及活動得到抑制，加快骨再建活動。鹽酸氨基葡糖糖膠囊通過刺激黏多糖的生化合成及增加量骨骼鈣質的攝取，提高骨與軟骨組織的代謝功能與營養，亦能改善及增強滑膜液的黏稠度，增加滑膜液合成，提供關節潤滑功能，可以改善關節活動功能，緩解關節疼痛。兩者雖然功效不一，但是最終達到的療效無明顯差異，說明金天格膠囊可以應用于老年絕經后膝關節炎的治療，療效確切且顯著。OPN是一種促進關節炎進展的重要因子，可加重炎性反應，促進軟骨破壞〔11〕。MMP-3是一種鋅與鈣離子依賴性的肽鏈內切酶，主要功能為降解細胞外基質蛋白質。IL-1β是一種炎性細胞因子，可刺激多種不同的間質細胞釋放蛋白分解酶，破壞膠原及骨質重吸收〔12〕。TGF-β1是一種多功能調節因子，可以刺激軟骨細胞增殖、分化，細胞外基質的分化，還可以拮抗多種炎癥因子〔13〕。本研究結果說明鹽酸氨基葡萄糖膠囊在治療早期就可抑制特定的肽鏈內切酶的活性，減少細胞外基質蛋白的降解。這可能與其含有軟骨代謝原材料有關；而且金天格膠囊和鹽酸氨基葡萄糖膠囊在治療早期均可直接抑制炎癥因子的分泌，也促進轉化生長因子的分泌，進而抑制炎癥因子的活性。另外金天格膠囊在治療后期可通過抑制OPN活性，減少炎癥因子的分泌，緩解炎癥反應，抑制軟骨破壞。這可能與破壞OPN與MMP-3聯合形成的復合體有關，通過抑制OPN的表達，從而抑制kβ抑制因子信號通路，最終減抑制MMP-3的表達〔14〕。

綜上所述，金天格膠囊可以明顯改善老年絕經后膝骨關節炎患者膝關節功能及僵硬，緩解疼痛，其作用機制可能與破壞OPN與MMP-3聯合形成的復合體，降低患者血清OPN、MMP-3水平有關。

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