沙利度胺、甲羥孕酮聯合昂丹司瓊防治化療致胃腸道毒副反應的前瞻性臨床研究

郭葉，代俊利，齊曼，宋冀通訊作者

（1.承德醫學院，河北 承德 067000；2.承德市中心醫院，河北 承德 067000）

癌癥已成為威脅人類健康的重要因素，其發病率及死亡率呈逐漸上升的趨勢[1]。化療、手術、放療仍是當今癌癥的主要治療手段，而化療藥物在作用于腫瘤細胞的同時，也會對機體正常組織細胞產生損傷，進而出現多系統的毒副反應。其中消化道毒副反應最為常見，其發生率約90%，嚴重影響化療患者的生活質量和治療依從性[2]，目前尚無十分理想的防治手段[3]。NCCN化療所致惡心嘔吐防治指南推薦，聯合、預防用藥可提高化療所致胃腸道毒副反應的控制率[4]。本研究選取2017年11月-2018年6月期間，承德市中心醫院放化療中心收治的化療患者100例，隨機分組以觀察沙利度胺、甲羥孕酮、昂丹司瓊三藥聯合使用，用于防治化療所致胃腸道毒副反應的療效及安全性。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選取2017年11月-2018年6月期間，承德市中心醫院放化療中心收治的癌癥化療患者100例，化療方案均含中、高度致吐藥物，按照分層隨機數字表法，隨機分入觀察組或對照組。納入標準：①病理學診斷的惡性實體腫瘤患者。②年齡在18歲-75歲，ECOG評分0分-2分，預期生存期≥3個月。③化療方案中含有中、高度致吐藥物。④自愿入組并簽署知情同意書。排除標準：①合并有血栓性靜脈炎、栓塞性疾病、嚴重肝腎功能不全、糖尿病。②對沙利度胺、甲羥孕酮過敏者。③存在精神類疾病患者。④部分或完全性腸梗阻、電解質紊亂、尿毒癥、前庭功能障礙等易引起惡心、嘔吐疾病。⑤存在腦轉移或顱內高壓者。住院化療患者按照納入標準入組100例，共包括100個化療周期。兩組患者治療前均無血常規、肝腎功能、血糖異常。兩組患者基線資料差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

1.2 研究方法 采用前瞻性隨機對照臨床研究方法，將100例符合納入標準的患者，按照分層隨機數字表法隨機納入觀察組和對照組。兩組患者根據原發腫瘤的病理類型及分期，分別采用相應的化療方案進行化療，觀察組患者：化療第1天，昂丹司瓊注射液8 mg于化療前30 min、化療后4 h、8 h靜注，第2-5天，昂丹司瓊注射液8 mg，每日二次靜注；第1-5天，加用沙利度胺50 mg 、甲羥孕酮250 mg，每日二次口服。對照組患者：單獨應用昂丹司瓊注射液，用法及用量與觀察組相同。用藥后，觀察及記錄兩組患者化療中及化療后胃腸道不良反應的發生情況，并分級，以評估三藥聯合使用的療效及安全性。

1.3 療效評價標準 根據CTCAE分類分級標準，分別對兩組患者的胃腸道不良反應進行評價。

1.4 統計學分析 采用SPSS 21.0軟件進行統計分析，計數資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料采用均數±標準差（Mean±SD）表示，組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 胃腸道不良反應及分級 觀察組患者腹瀉、食欲減退、延遲性惡心、延遲性嘔吐的發生率及程度均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），急性惡心、急性嘔吐及腹脹發生率及程度較對照組無顯著區別，差異無統計學意義（P＞0.5），見表2。

2.2 安全性 評估觀察組及對照組患者乏力、便秘、血栓、皮疹發生情況，兩組患者主要的不良反應較輕且均可耐受，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。對照組患者中有1例發生左側上肢肌間靜脈血栓。

表1 100例化療患者的基線資料（Mean±SD）

表2 100例患者胃腸道不良反應統計分析

表3 兩組患者常見不良反應統計分析

3 討論

世界衛生組織的數據表明，全球每年有880萬人死于癌癥，占死亡總人數的近1/6[5,6]。化療是目前癌癥治療的重要手段之一，美國NCI統計數據表明，90%以上的化療患者會發生不同程度的消化道反應[7]，影響患者的生活質量及治療依從性，重者可導致電解質紊亂、酸堿失衡、營養不良甚至死亡，應早期干預。

化療所致胃腸道不良反應與5-羥色胺、P物質、大麻素、多巴胺、乙酰膽堿和組胺等物質相關，其作用機制復雜[8]，常用的防治手段療效不甚理想[9]，一般對急性惡心、急性嘔吐效果尚好，但對延遲性惡心、延遲性嘔吐則較差，完全緩解率僅為41%-57%[10]。因延遲性惡心、嘔吐多發生在出院后常易被忽視，故對化療患者產生的不良影響更大。

沙利度胺為谷氨酸衍生物，具有抑制血管內皮生長因子（VEGF）及堿性成纖維細胞因子作用，也可抑制TNF-α的合成、調節炎性細胞因子，從而發揮抑制血管生成、免疫調節抗炎作用，同時其直接作用于中樞神經，發揮鎮靜、催眠、止吐、抗焦慮、止瀉的作用[11]。劉云鵬教授研究發現沙利度胺對預防mFOLFOX7誘導的延遲性惡心、嘔吐療效肯定[12]。其后國內學者相繼報道了沙利度胺聯合5-HT3受體拮抗劑對化療所致惡心、嘔吐的療效，證實沙利度胺不僅可減輕化療相關性腹瀉[13]，同時也具有良好的抗腫瘤作用[14]。Ghobrial等[15]總結沙利度胺不良事件的發生率和嚴重程度與治療的劑量及持續時間有關。每日200 mg或更少的藥物劑量通常耐受性良好。本實驗采用沙利度胺50 mg，每日二次口服，患者耐受性良好，無相關嚴重并發癥，安全可靠。

甲羥孕酮為人工合成類孕激素，具有促進蛋白同化，增加脂肪儲備，降低腫瘤組織中IL-6水平的作用。臨床實踐中發現甲羥孕酮可有效增進患者食欲，降低化療所致胃腸道不良反應發生率，減輕化療所致骨髓抑制的程度，增加患者體質量，改善腫瘤患者生活質量，減少中晚期腫瘤患者惡病質的發生率[16]。

昂丹司瓊是一種高效、高選擇性的5-HT3受體拮抗劑，主要作用機制是拮抗外周的迷走神經末梢5-HT3受體，抑制迷走神經興奮，阻止中樞化學感受區釋放5-HT，從而發揮止吐作用，但大劑量應用存在心臟毒性風險。

本研究主要觀察沙利度胺、甲羥孕酮、昂丹司瓊三藥聯合，對患者化療期間消化道毒副反應發生率及程度的控制情況。結果表明，三藥聯合用于防治延遲性惡心、延遲性嘔吐的療效較好，同時對化療所致的腹瀉也有一定療效，且可改善患者食欲，進而保證化療足量、按周期完成。此外，三藥聯合可有效避免單藥用量過大所帶來的風險，且作用靶點更多，為防治化療所致胃腸道毒副反應提供新思路。乏力、便秘、血栓及皮疹的發生率在兩組患者之間無差異，無嚴重肝腎功能損害，未觀察到心腦血管合并癥，三藥聯合顯示出較好的安全性。對照組1例患者發生左上肢肌間靜脈血栓，觀察組患者中未現血栓相關并發癥。

綜上所述，沙利度胺、甲羥孕酮、昂丹司瓊三藥聯合應用，可有效改善化療所致食欲減退，減少化療相關性腹瀉的發生率及程度，有效控制延遲性惡心、延遲性嘔吐，未增加乏力、便秘、血栓、皮疹等藥物不良反應發生風險，療效確切，安全可靠。