注射用醋酸奧曲肽制備、質量控制及穩定性研究

凌敏文

【摘要】目的 參照原研制劑的處方制備注射用醋酸奧曲肽，建立其質量控制方法并考察其穩定性。方法 對制備的冷凍凍干制劑進行質量控制，控制方法有復溶時限、滲透壓摩爾濃度、酸度、有關物質等，并對關鍵質量屬性進行穩定性考察。結果 注射用醋酸奧曲肽的復溶時限在1 min內;臨床配伍的滲透壓摩爾濃度與人體滲透壓一致，該配伍溶液為等滲溶液;本品于（5±3）℃條件下放置24個月，各項考察指標均未發生明顯變化。結論 注射用醋酸奧曲肽雜質譜種類與數量較原研制劑（醋酸奧曲肽注射液）低，其他指標與原研制劑基本一致，從保證醋酸奧曲肽制劑的安全性和質量可控性角度來看，注射用醋酸奧曲肽還是有其存在的臨床價值。

【關鍵詞】醋酸奧曲肽;有關物質;制備;質量控制;穩定性

【中圖分類號】R945 【文獻標識碼】B 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.34..02

醋酸奧曲肽（Octreotide acetate）由8個氨基酸（苯丙氨酸（Phe）、半胱氨酸（Cys）、苯丙氨酸（Phe）、色氨酸（Trp）、賴氨酸（Lys）、蘇氨酸（Thr）、半胱氨酸（Cys）、蘇氨酸（Thr-ol））組成的環狀多肽化合物[1]，與人體的生長抑素結構相似。奧曲肽能夠降低食管-胃結合處的靜脈壓，重而有利于門體側枝的血液循環，減少出血，臨床上用于治療食管-胃靜脈曲張引起的出血。奧曲肽還能夠與其相似結構的生長抑素受體（在腫瘤細胞上呈高表達）結合，該結合具有高的親和性和特異性，表現出的臨床效果是抑制垂體生長激素和胃腸胰腺等系統分泌多肽類激素，臨床用于預防胰腺術后并發癥和治療胃腸胰腺內分泌腫瘤[3]。奧曲肽不良反應：注射本身引起的反應，包括疼痛、注射部位針刺或燒灼感;胃腸道反應，食欲降低、惡心、嘔吐及腹痛等;用藥時間長導致膽結石形成;引起血糖調節紊亂，導致血糖降低等[2]。

1 儀器及試藥

1.1 儀器

島津高效液相色譜儀系統包括LC-20ATvp泵，SPD-20Avp紫外檢測器，LCsolution色譜工作站;KSZ920/100B隧道式滅菌干燥機（長沙楚天科技有限公司）;Osmomat 030型滲透壓摩爾濃度測定儀（德國Gonotec）;CDDA-14A全自動膠塞清洗機（上海欣麗實業有限公司）;KGS12A直線式灌裝加塞機（長沙楚天科技有限公司）;LYO-11冷凍干燥機（上海東富龍科技股份有限公司）;ZG300-C軋蓋機（長沙楚天科技有限公司）;30 L 配液罐（揚州市聯合化工機械廠）;SevenCompact型精密pH計（Mettler Toledo）。

1.2 試藥

醋酸奧曲肽（批號：140730-201303，純度為87.6%，規格：20 mg/瓶）由中檢院提供;脫蘇氨醇8奧曲肽（批號：140795-201001，規格：2 mg/瓶）由中檢院提供;醋酸奧曲肽（批號：1501002，含量為99.0%，水分為1.9%，藥用級）由上海蘇豪逸明制藥有限公司提供;乳酸（批號：20150601，藥用級）由無錫福祈制藥有限公司提供;甘露醇（批號：F602B，藥用級）由廣西南寧化學制藥提供;碳酸氫鈉（批號：150212，藥用級）由河北華晨藥業有限公司提供;活性炭（批號：1551113，藥用級）由上?；钚蕴繌S提供;注射用醋酸奧曲肽（規格：0.1 mg/瓶，批號：150701）由江蘇奧賽康藥業股份有限公司提供;10%四甲基氫氧化銨（批號：G1230038，AR級，阿拉?。?磷酸（色譜級，85～90%，批號：J1315032，阿拉丁）;甲醇（色譜級，批號：LHA0O01，J&K CHEMICAL）;乙腈（色譜級，批號：LS90M0A，J&K CHEMICAL）;注射用水（自制）。

2 方法和結果

2.1 注射用醋酸奧曲肽的制備

2.2 注射用醋酸奧曲肽處方

將待凍干樣品置冷凍干燥機中，開機制冷，利用導熱油使品溫下降，當品溫達共熔點以下（-35℃）時繼續凍2小時，當品溫達-35℃時，停導熱油，開啟冷凝器，當冷凝器溫度達-40℃時，開啟真空系統，以每小時升高2℃進行升溫升華干燥，最后干燥溫度為25℃，保持該溫度3～6小時，出箱，用鋁塑組合蓋軋蓋，經質檢合格后外包裝，即得。

本品1瓶溶解于100 mL 0.9%氯化鈉注射液（用于靜脈滴注），取本品1瓶溶解于1 mL無菌注射用水（用于皮下注射），分別精密量取50 ?L，測定其滲透壓摩爾濃度，見表2。

3 討 論

3.1 冷凍干燥前后本品的醋酸含量未發生明顯變化

李茜等在醋酸奧曲肽制劑的質量一致性評價中提到[3]，注射用醋酸奧曲肽中醋酸含量很低，分析原因是因為注射用樣品的冷凍干燥生產工藝所致。作者對注射用醋酸奧曲肽藥液的pH值調至4.4，冷凍干燥后本品的成品酸度仍為4.4，可以反應出本品在冷凍干燥過程中醋酸沒有形成揮發性的氣體流失，同時對本品進行冷凍干燥前及干燥后的醋酸鹽測定，結果冷凍干燥前后醋酸含量未發生明顯變化。分析原因可能是作者采用的冷凍干燥曲線較為溫和，在溫度升高至0℃以上時，90%以上的水分基本已經完成升華，同時本品的pH值接近醋酸的pKa值（pKa為4.75），醋酸鹽在冷凍干燥第一次升華和解析干燥（溫度為25℃，溫度較低）難以形成揮發性的醋酸。

3.2 本品（注射用醋酸奧曲肽）與原研制劑（醋酸奧曲肽注射液）臨床可替換

注射用醋酸奧曲肽與醋酸奧曲肽注射液處方基本一致，參照原研制劑（劑型為注射液）適應癥，本品通過靜脈滴注方式用于食管-胃靜脈曲張出血，通過皮下注射方式用于預防胰腺術后并發癥、治療胃腸胰內分泌腫瘤、治療肢端肥大癥，鑒于作者開發的凍干劑型復溶時限在1min內完成，且通過臨床配伍其滲透壓與原研制劑一致，故本品在臨床上與原研制劑可替換使用。

參考文獻

[1] 楊昭鵬，王國峰，廖海明，等.奧曲肽一級結構的確證[J].藥物分析雜志，2004，24（1）：79-81.

[2] 海 生，任曉東，張 瑋.奧曲肽2例嚴重不良反應分析[J].中國醫院藥學雜志，2012，32（21）：1779-1780.

[3] 李 茜，梅 芊，劉 英.醋酸奧曲肽制劑的質量一致性評價[J].中國藥事，2017，31（5）：486-494.

本文編輯：劉欣悅