他汀類藥物治療慢性心力衰竭的機制分析

呂婷婷

【摘要】近年來他汀類藥物因具有改善心肌代謝、減緩心肌炎癥反應等作用備受關注，廣泛用于慢性心力衰竭的臨床治療，本文就其治療機制進行綜述。

【關鍵詞】慢性心力衰竭;他汀類藥物;作用機制;綜述

【中圖分類號】R541.4 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.34..01

1 他汀類藥物治療慢性心力衰竭的機制分析

1.1 對腦神經的保護

他汀類藥物可以降低心肌局部的血管緊張素轉換酶的活性，同時對甲羥戊酸通路具有抑制作用，進而阻滯由管緊張素Ⅱ誘導下的心肌細胞肥大。細胞內鈣離子濃度過高會激活鈣依賴性蛋白酶，如Calpain蛋白，進而水解胞內蛋白并對細胞結構蛋白質進行破壞，同時，鈣離子濃度還與NMDA受體門控通道有關，高濃度鈣離子可以通過鏈式反應的激活直接造成神經元的遲發性壞死和退行性病變，他汀類藥物不僅可以直接逆轉胞內鈣離子濃度，而且還可以通過對NMDA亞單位的調控阻斷下游事件的發生，進而達到對腦神經的保護。他汀類藥物可以降低心肌局部的血管緊張素轉換酶的活性，同時對甲羥戊酸通路具有抑制作用，進而阻滯由管緊張素Ⅱ誘導下的心肌細胞肥大，副交感神經的抑制和交感神經的興奮均與慢性心力衰竭的發生有關，所以他汀類藥物可以通過自主神經功能的修復降低慢性心衰患者發生猝死的幾率，改善疾病預后[1]。

1.2 對心肌細胞的影響

心衰不良預后與超負荷壓力造成的心肌肥厚顯著相關，對充血性心衰的發展具有顯著不良影響。動物實驗研究結果提示，辛伐他汀作用于高血壓大鼠，可減緩由高血壓引起的心肌肥厚，在新生大鼠中，瑞舒伐他汀對由去甲腎上腺素誘導的心肌肥厚具有抑制作用，用西立伐他汀對高鹽飲食培養的大鼠進行干預治療，可阻止其心肌細胞的凋亡[2]。

1.3 抑制炎性細胞因子

心衰發病與炎癥之間聯系廣泛，炎性細胞因子可以影響細胞外基質、導致心肌肥厚、收縮功能不全等，慢性心衰的發生發展離不開白細胞介素6和腫瘤壞死因子α等一系列細胞因子的活化，且活化程度與心衰的嚴重程度方向一致。而他汀類藥物能夠降低單核細胞培養液和血漿內的C反應蛋白、腦利鈉肽、白細胞介素6和腫瘤壞死因子α水平。有研究結果提示，對慢性心衰患者常規治療基礎上聯合使用辛伐他汀，其血漿炎性細胞因子濃度可以進一步降低，從而阻止或減緩心肌細胞的進一步損傷，改善和保護患者心功能[3]。

1.4 促進新生血管的形成和改善內皮功能

現已證明他汀類藥物作用于局部缺血處可以誘導生成新血管。經過對照臨床試驗和多變量分析結果顯示，他汀類藥物對改善側支循環評分作用顯著，還具有提升左室射血分數的作用[4]。內皮功能障礙對左心室重構具有促進作用，同時加重心衰患者的心臟后負荷，由內皮衍生的一氧化氮是決定內皮細胞功能的重要因素，一氧化氮代謝失調和內皮功能失調也是引起慢性心衰的誘因之一，而他汀類藥物可上調內皮型一氧化氮合酶，促進一氧化氮的釋放。內皮細胞層是否具有完整性也取決于氧化狀態，所以他汀類藥物對還原性輔酶Ⅱ氧化酶活性的抑制作用也對內皮細胞功能的改善具有重要作用。

1.5 抗氧化作用

臨床發現，慢性心衰患者往往合并患有應激性氧化增高，如活性氧簇等氧自由基會加重心衰程度。已知還原性尼克酰胺腺嘌呤酶是活性氧簇在細胞內的最主要來源，而前者又與小GTP結合蛋白racⅠ有關。有臨床試驗證明，使用普伐他汀進行干預治療4周的心衰患者，實驗室檢測結果測得其心肌細胞中racⅠ-GPT酶的活性降低60%以上[5]。

2 他汀類藥物的潛在不利影響

慢性心衰患者體液內炎性細胞因子會大量增加，細菌脂多糖等內毒素具有強力刺激細胞因子的作用，而脂蛋白具有中和或凝固內毒素的作用，因此具有降低脂蛋白作用的他汀類藥物可能加強了內毒素的作用，進而升高炎性細胞因子水平，給慢性心衰患者帶來不利影響。

輔酶Q10作為輔酶參與線粒體的氧化磷酸化，具有抗氧化劑作用，而有學者發現在他汀類藥物作用下輔酶Q10水平會明顯降低，這可能與他汀類藥物對甲羥戊酸-異戊二烯途徑的阻斷相關。有研究者建議在他汀類藥物治療階段可以考慮補充輔酶Q10，以防相關不良反應的發生[6]。

3 結 論

持續長時間服用他汀類藥物，可有效降低慢性心衰患者出現心肌梗死的幾率，同時改善心肌缺氧和缺血，進而改善或保存患者心功能，延緩心衰的進展。而對于他汀類藥物在慢性心衰治療中的不良反應依然是備受關注的熱點，還需要大量臨床循證醫學證據。

參考文獻

[1] 杜海燕，方振威，林 陽.他汀類藥物防治動脈粥樣硬化性心血管疾病相關指南解讀及其臨床應用現狀分析[J].中國醫院用藥評價與分析，2015，15（02）：148-153.

[2] 唐慧蕓，王 燁，姜盈纓，金麗茵，刁潔華，徐世榮，宋道平.脂蛋白（a）與穩定性冠心病的關系及他汀類藥物對其水平的影響研究[J].中國全科醫學，2016，19（06）：666-671.

[3] 宋媛媛，杜麗萍，王蘊怡，李 翔，梁 洋.他汀類藥物在臨床應用中的不良反應及產生機制[J].中國生化藥物雜志，2016，36（01）：174-177+182.

本文編輯：劉欣悅