妊娠期和哺乳期使用質子泵抑制劑的安全性評價

蘇倩 周曉媚　于琴琴 方國英

[摘要] 妊娠婦女是胃食管反流病的高發人群。質子泵抑制劑是目前治療反流癥狀和食管炎最有效的藥物。然而質子泵抑制劑在妊娠期的應用并沒有H2受體拮抗劑普遍，安全性資料非常有限。本文結合近年來可靠的臨床研究數據，認為質子泵抑制劑在妊娠期的應用相對安全，不應被過度限制。同時，質子泵抑制劑在哺乳期胃食管反流病中的使用資料更加有限，考慮到其可能分泌入乳汁，在哺乳期不建議使用。

[關鍵詞] 胃食管反流??；質子泵抑制劑；妊娠期；哺乳期；安全性

[中圖分類號] R714.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）29-0164-05

Safety evaluation of proton pump inhibitors during pregnancy and breastfeeding

SU Qian ZHOU Xiaomei YU Qinqin FANG Guoying

Department of Pharmacy， Hangzhou Women's Hospital， Hangzhou 310008， China

[Abstract] Pregnant women are high-risk group of gastro-esophageal reflux disease. Proton pump inhibitors are currently the most effective drugs for reflux symptoms and esophagitis. However， the use of proton pump inhibitors during pregnancy is not as common as that of H2 receptor antagonists， and safety data are very limited. This article， combined with reliable clinical research data in recent years， believes that the use of proton pump inhibitors during pregnancy is relatively safe and should not be excessively limited. At the same time， the use of proton pump inhibitors in the treatment of gastro-esophageal reflux disease during breastfeeding is even more limited. Considering that it may be secreted into breast milk， the proton pump inhibitor is not recommended during lactation.

[Key words] Gastro-esophageal reflux disease； Proton pump inhibitor； Pregnancy； Lactation； Safety

胃食管反流?。╣astro-esophageal reflux disease，GERD）是指胃內容物反流入食管引起的反流相關癥狀和（或）并發癥的一種疾病[1]，表現為一過性或頻發的反酸、胃灼熱等。婦女在妊娠期出現的一系列生理變化，可誘發GERD再發或癥狀加重，尤其在妊娠早期出現的惡心、嘔吐，導致妊娠期GERD的發病率明顯增高[2-4]。西方國家妊娠期GERD發生率為30%～50%，在一些人群中甚至接近80%[5-6]，而我國尚缺乏相關的大規模統計研究。多數妊娠期GERD患者分娩后即可緩解，但仍有一部分產婦由于產后胃酸和消化酶分泌水平升高，同時伴隨雌、孕激素水平降低，導致GERD在產后3個月內復發，甚至在整個哺乳期均癥狀明顯[7]。GERD影響妊娠和哺乳期婦女的生活質量及營養狀況，甚至威脅到胎兒或乳兒的健康，對于臨床癥狀明顯者應給予積極安全的治療。但是由于藥物的潛在危害，妊娠期和哺乳期藥物的選擇往往困擾著醫生和患者。

質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs），在反流癥狀緩解率、食管炎治愈率和治愈速度3個方面均優于組胺H2受體拮抗劑，是治療GERD的首選藥物[8]。妊娠和哺乳期婦女由于處于特殊的生理階段，使用PPIs的資料有限。本文檢索了PubMed、LectMed、DailyMed、CNKI、維普、萬方等數據庫，對孕期和哺乳期使用PPIs的安全性進行系統評價。

1 常見PPIs的藥理學特性及妊娠和哺乳分級

目前國內上市的PPIs有奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑和艾普拉唑。奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑屬于第一代PPIs，雷貝拉唑、埃索美拉唑和艾普拉唑屬于第二代PPIs。其中埃索美拉唑是奧美拉唑的S-對映體，與消旋體奧美拉唑具有相似的藥效學特性。艾普拉唑是在中國上市的新型PPI，暫時尚無人類妊娠和哺乳期的臨床試驗資料。

PPIs可完全阻斷任何刺激引起的胃酸分泌，從而對胃酸的分泌有強烈而持久的作用。不同的質子泵抑制劑的藥理學參數（半衰期、代謝途徑、生物利用度和腎消除率等）存在細微差異（表1）。蘭索拉唑的生物利用度較奧美拉唑高，而埃索美拉唑多劑量給藥時生物利用度最高。奧美拉唑的代謝主要依賴細胞色素P450酶系，因此受CYP2C19基因影響較大。泮托拉唑較少經CYP2C19代謝，其主要通過肝微粒體中的Ⅱ相代謝途徑代謝。而雷貝拉唑與埃索美拉唑與CYP2C19基因多態性基本無相關性[9-10]，雷貝拉唑的代謝有80%通過非酶途徑，因而無明顯的個體差異，療效相對穩定，與其他藥物之間的相互作用也較少。埃索美拉唑是奧美拉唑的S-對映體，在代謝上具有優勢，相同劑量的埃索美拉唑比奧美拉唑的AUC更大，因此抑酸作用更強，個體差異更小，療效更穩定。總體上，第二代PPIs比第一代PPIs的pKa值大，解離快，離子型藥物濃度高，因而抑酸的速度迅速而強烈，尤其在應用于GERD的治療時起效快，抑酸效果更好、更徹底，能24 h持續地抑酸[11]。

常見PPIs的妊娠分級和哺乳分級如表1所示。奧美拉唑和埃索美拉唑妊娠分級為C，其余為B；泮托拉唑哺乳分級為L1，雷貝拉唑哺乳分級為L3，其余為L2。FDA的妊娠分級以及Hale教授提出的哺乳分級，雖臨床查閱方便，但過于籠統，臨床使用僅供參考。

2 PPIs的妊娠期安全性評價

PPIs是最有效的治療反流癥狀和食管炎的藥物，總體耐受性良好，常見不良反應為腹瀉、頭痛、惡心、胃腸脹氣等，偶見血清氨基轉移酶（ALT、AST）增高、皮疹、乏力、嗜睡等。上述不良反應一般較輕微或短暫，無劑量相關性，大多不影響治療[14]。第一代PPIs的常見不良應的發生率見表2[13]。新一代PPIs雷貝拉唑和埃索美拉唑因為上市時間晚，可能產生的不良反應以及長期應用的安全性仍需進一步觀察，各類不良反應的發生率有待研究。有報道雷貝拉唑最常見的不良反應為惡心、嘔吐、腹部疼痛等，其發生率為0.8%～2.0%，而有約2%的患者出現了肝酶升高。一項臨床試驗表明[15]，埃索美拉唑的常見不良反應為頭痛和腹瀉，發生率為4%～5%。另外，奧美拉唑分子量較低，已知能通過胎盤。其他PPIs是否能通過胎盤目前尚不明確，但是分子量均較低，且與奧美拉唑分子量相當，化學結構相似，理論上也可透過胎盤。

2.1 PPIs妊娠期使用的動物安全性實驗[16-17]

在懷孕的兔子和大鼠中使用與人類相同劑量的奧美拉唑會導致胚胎的死亡率增加，但是沒有觀察到致畸性。懷孕家兔和大鼠的生殖研究顯示，分別口飼人類推薦劑量345倍和172倍的奧美拉唑未觀察到致畸性，但是觀察到了與劑量相關的胚胎毒性和出生后的發育毒性。大鼠口飼人類推薦劑量約115倍的奧美拉唑，未觀察到對大鼠生育力和繁殖性能的影響。一項生殖研究中，大鼠和兔子在器官形成期分別給予人類口服推薦劑量68倍的埃索美拉唑和42倍的奧美拉唑，結果并未觀察到任何致畸性。大鼠口服蘭索拉唑的試驗中可見胎仔血漿中藥物的濃度比母體中的濃度高；另外，妊娠大鼠口飼高于人體推薦劑量40倍的蘭索拉唑，未發現生殖損害或胚胎毒性。在泮托拉唑的動物試驗中，大鼠和兔子分別口飼人類推薦劑量約88倍和16倍的泮托拉唑，結果并未顯示對生殖能力或胎兒造成損傷。在大鼠和家兔體內開展的雷貝拉唑的生殖研究，未發現生育系統的損傷或胎兒危害。在雄性和雌性大鼠的試驗中觀察到，雷貝拉唑會誘發胃酸細胞增生過長，一些體外試驗中觀察到雷貝拉唑及其無活性代謝產物的致突變作用。埃索美拉唑的動物生殖研究中未見致畸性和生育力損害，但觀察到幼仔存活率降低、體重和體重增量減少、股骨骨骺發育不良、股骨長度縮短、骨皮質的寬度和厚度減少、脛骨生長板厚度減少、輕度骨髓細胞減少、斷奶后神經行為或一般發育遲緩。另外，嚙齒類動物研究提示PPIs對胃腸、肝臟和甲狀腺具有一定致癌性，但是腫瘤的形成與藥物劑量相關，人類孕期宮內暴露的劑量有限，所以可能意味著對人類的風險可以忽略不計。

PPIs在動物實驗中均未觀察到生育力損傷或致畸性，但存在一定的發育風險。PPIs對動物的毒性有一定參考價值，但由于動物實驗中的給藥劑量遠高于相當的人類使用的推薦劑量，在動物中發現的安全性問題推測到人類中并不一定適用。

2.2 PPIs妊娠期使用的人類安全性資料

PPIs在妊娠期的應用并沒有組胺H2受體拮抗劑那么普遍，因此妊娠期人類資料有限。奧美拉唑作為第一個上市的PPIs，曾暴露于妊娠期婦女中，是目前人類資料相對最多的PPIs，其次是泮托拉唑和蘭索拉唑[1]。暫時還沒有妊娠期使用埃索美拉唑和雷貝拉唑的人類資料。由于埃索美拉唑是奧美拉唑的S-對映異構體，奧美拉唑的妊娠期相關資料可能也適用于埃索美拉唑。Terranova C等[18]研究了約5000例在妊娠早期暴露于PPIs的婦女，結果顯示，與非暴露組相比，在妊娠早期使用PPIs與主要出生缺陷的發生風險無相關性。研究者認為，在妊娠早期使用PPIs相對安全。

一項多中心的前瞻性控制隊列研究跟蹤了295例妊娠期暴露于PPIs的婦女（暴露于泮托拉唑、蘭索拉唑），并將妊娠結局與其他868例對照組進行比較。泮托拉唑組的先天畸性率為2.1%（1/48），蘭索拉唑組的先天畸形率為3.9%（2/51），而對照組的先天畸形率為3.8%（30/792），因此，作者認為PPIs在妊娠期的應用不增加新生兒畸形等不良妊娠結局的發生率[19]。

一項Meta分析[20]表明妊娠期使用PPIs不增加先天畸形、自然流產以及早產的風險。該研究共納入134 940例妊娠期患者，分別為暴露組（n=1530）和未暴露組（n=133 410）。研究發現重大畸形（OR：1.12， 95%CI：0.86～1.45）、自然流產（OR：1.29，95%CI：0.84～1.97）和早產（OR：1.13，95%CI：0.96～1.33）的風險未增加。

Nielsen GL等[21]在一項群體基礎的回顧分析中探討質子泵抑制劑的安全性。該研究分析了總共51例妊娠期數次服用PPIs的婦女，其中38例（奧美拉唑n=35，蘭索拉唑n=3）為受孕前30 d至妊娠早期時間段內服用，而對照組的13 327例在整個妊娠期均未使用過任何PPIs。作者認為與對照組相比，PPIs的畸形兒、低體重兒、早產兒的相對風險率并無實質性的升高。

一項大型回顧性隊列研究納入了1998～2009年的以色列出生數據[22]。1186例（1159例單胎活產兒和27例流產）在妊娠早期暴露于PPIs（包括蘭索拉唑、奧美拉唑和泮托拉唑），暴露組有80例（6.7%）重大先天畸形；未暴露組有6425例（5.9%）重大先天畸形。955例孕早期暴露于奧美拉唑的流產兒中，67例（7.0%）有先天畸形；未暴露組有6438例（5.9%）發生先天畸形（校正OR：1.11，95%CI：087～1.43）。該研究結果顯示，妊娠早期暴露于PPIs不增加先天畸形的風險（校正OR：1.06，95%CI：0.84～1.33）。后續研究還表明，妊娠晚期暴露于PPIs與圍產期死亡、早產、低出生體重或低阿普加分數風險增加均無關。并且該研究分析證實奧美拉唑20～80 mg/qd的劑量與新生兒畸形無明顯相關性。作者認為在妊娠期使用PPIs，通常不增加先天畸形或其他不良妊娠結局的風險。

Pasternak B等[23]的一項大規模人群研究表明，母親曾在妊娠早期暴露于PPIs，嬰兒的出生缺陷并沒有增加。

一項以人群為基礎的流行病學研究[24]，使用丹麥全國注冊中心的數據評估了妊娠早期和整個妊娠期暴露于PPIs后胎兒尿道下裂的風險。該研究納入自1997～2009年出生的全部430 569例活產男嬰，其中2926例在母親妊娠早期暴露于PPIs。暴露于PPIs的男嬰中，尿道下裂發生率為0.7%；而未暴露于PPIs的男嬰中尿道下裂發生率為0.6%。另外，5227例整個孕期暴露于藥物中的男嬰中，32例（0.6%）有尿道下裂（PR：1.0， 95%Cl 0.7～1.4）。故作者認為孕期使用PPIs與胎兒尿道下裂無相關性。然而，一項來自美國的基于多位點人群病例對照研究[25]表明，孕期暴露于PPIs（包括奧美拉唑、蘭索拉唑、埃索美拉唑），胎兒尿道下裂的風險可能增加。

一項以人群為基礎的觀察性隊列研究[26]發現宮內暴露于胃酸抑制藥可能增加兒童時期哮喘的風險。但該研究未區分胃酸抑制藥的類型以及妊娠期間的暴露時間，研究中的局限性可能影響以上結論，包括兒童時期哮喘發生率普遍較高但不一定為過敏性哮喘。宮內暴露于PPIs是否會增加兒童時期患哮喘病的風險還需進一步考證。

關于胃食管反流病治療的相關綜述[27-31]認為PPIs在妊娠期使用是相對安全。但是，孕期婦女僅暴露于PPIs的人類資料有限，導致PPIs在妊娠期應用的風險評估較局限，最安全的做法是在妊娠期尤其在妊娠早期避免使用。如果懷孕早期需使用PPIs或者無意中已使用過PPIs，目前已知的對于胚胎/胎兒的風險較低。

3 PPIs哺乳期安全性評價

哺乳期婦女使用PPIs的資料非常有限，僅限于代謝物水平的研究或個案報道。有限的資料表明，產婦給予每天20 mg的奧美拉唑或埃索美拉唑，分泌入乳汁中的含量較低，可能不會對母乳喂養的嬰兒造成不良反應。目前僅發現1例關于人類哺乳期使用奧美拉唑的案例報告[32]。1例難治性GERD婦女在產前7～8周口服奧美拉唑20 mg/qd，于孕36周分娩一早產男嬰后，哺乳期繼續服用該藥治療，母乳喂養3個月，期間未觀察到患兒有不良反應發生。該患者于早上8：00服藥，并于服藥前哺乳1次，服藥后暫停哺乳4 h，于中午12點吸出乳汁并丟棄。期間每30 min采集血液和乳汁樣本。結果顯示，乳汁中的藥物濃度在服藥90 min開始升高，180 min后達到峰值，母乳峰濃度為58 nM（約為血清峰濃度的7%），相當于200 mL母乳中含有0.004 mg藥物。該研究顯示奧美拉唑可以分泌入乳汁，但并未對乳兒產生影響。與上述個案報道一致，奧美拉唑分子量較小，提示藥物可能分泌至人類乳汁中。

研究發現[33]，泮托拉唑及其無活性代謝物均可以分泌入大鼠乳汁。一項研究對12例服用泮托拉唑40 mg/qd的哺乳婦女的乳汁進行檢測，證實泮托拉唑可分泌至乳汁（分泌量未進行確切研究）。但是由于泮托拉唑在酸性pH下不穩定，嬰兒吸收的實際劑量遠少于預計的理論劑量。暫時沒有人類哺乳期應用蘭索拉唑和雷貝拉唑的報道。由于PPIs的分子量較小，且在使用蘭索拉唑的哺乳小鼠中可見經乳汁分泌，以此推測蘭索拉唑也可能分泌入人類乳汁中。哺乳期大鼠口飼雷貝拉唑后可在乳汁中檢測到藥物，并且在乳汁中的濃度可高達血清的2～7倍。另外，有個別案例報道[34-35]，使用蘭索拉唑可導致乳溢和血清泌乳素升高。

總上，由于PPIs可能分泌至乳汁，以及動物實驗中觀察到的發育風險和抑制母乳喂養嬰兒胃酸分泌的潛在作用，哺乳期應盡量避免使用，尤其是新生兒和早產兒的喂養過程中。

綜上所述，綜合近年來PPIs在妊娠期應用的安全性資料，研究主要集中在早產、胎兒畸形、兒童期哮喘等方面。研究結果表明PPIs在妊娠期的應用不增加新生兒畸形等不良妊娠結局的發生率，是相對安全的。但是妊娠期使用PPIs是否增加尿道下裂風險尚存在爭議，目前人類資料有限，孕早期應盡量避免使用。臨床若使用PPIs需要謹慎考慮、權衡利弊。奧美拉唑作為第一代PPIs，有最多的安全性數據支持，盡管FDA將其妊娠分級為C，但仍作為妊娠期GERD患者使用PPIs的首選[36]。新一代PPIs雷貝拉唑、埃索美拉唑等因缺少人類妊娠期安全性資料，不推薦使用。如果婦女在妊娠早期無意間暴露于PPIs，目前已知的風險較低，不作為終止妊娠的依據，但需要進一步的超聲波檢查。

PPIs分子量較低，理論上可分泌至乳汁，以及在動物實驗中觀察到的潛在危害，故哺乳期不推薦使用。但是，有研究表明泮托拉唑在酸性環境及母乳中極不穩定，在吸收前基本被破壞，若哺乳期無法避免使用PPIs，首選泮托拉唑。另外，PPIs給藥頻次為每日1次，藥效可持續24 h，同時半衰期普遍較短（表1），約5個半衰期即可消除血漿中97%的藥物，所以若哺乳期需使用PPIs者，可建議停止哺乳約4～5個半衰期，并于接近暫停哺乳的最后時間前將雙乳排空，丟棄擠出的乳汁以避免嬰兒接觸，隨后可繼續哺乳。

總之，PPIs在妊娠期的應用相對安全。妊娠期藥物選擇的經驗準則是選擇最經典、胎兒安全資料最多且證明有效的藥物。根據這一準則，奧美拉唑為治療妊娠期GERD的PPIs首選。而哺乳期由于證據資料不足以及可分泌至乳汁，不建議使用PPIs。

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（收稿日期：2018-04-16）