舒洛地特軟膠囊對早期糖尿病腎病患者血管內皮功能及微炎癥反應狀態的影響

任凌燕 朱鳴　石茜　楊勇　王霄一

[摘要] 目的 探討舒洛地特軟膠囊對早期糖尿病腎病患者血管內皮功能及微炎癥反應狀態的影響。 方法 選擇2015年9月～2017年12月在我院治療的早期糖尿病腎病患者140例為研究對象，隨機分為兩組，各70例。對照組給予常規控制血糖、降脂、降壓；觀察組在對照組治療方式的基礎上，加用舒洛地特軟膠囊治療，250 LSU/次，2次/d，連續治療3個月。觀察治療前后兩組患者血漿內皮素-1（ET-1）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素- 6（IL- 6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血肌酐（Cr）、血漿白蛋白（Alb）、24 h尿蛋白排泄率（24 h UAER）水平。結果 觀察組總有效率75.71%高于對照組的44.28%（P<0.01）。治療3個月后，觀察組血漿ET-1明顯低于對照組，血漿hs-CRP、IL-6、TNF-α均明顯低于對照組（P均<0.05）。觀察組血漿Alb明顯高于對照組，24 h UAER明顯低于對照組（P<0.05）。 結論 舒洛地特軟膠囊能夠明顯降低早期糖尿病腎病患者蛋白尿，增加血漿白蛋白，減輕早期糖尿病腎病患者的血管內皮細胞損傷，并改善患者的微炎癥反應狀態。

[關鍵詞] 舒洛地特軟膠囊；早期糖尿病腎病；血管內皮功能；微炎癥反應狀態

[中圖分類號] R587.2；R692.9 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）29-0030-04

Effect of sulodexide soft capsule on vascular endothelial function and micro-inflammatory response in the patients with early diabetic nephropathy

REN Lingyan1 ZHU Ming1 SHI Qian2 YANG Yong1 WANG Xiaoyi1

1.Department of Nephrology， the First Peoples Hospital of Huzhou City in Zhejiang Province， Huzhou 313000， China； 2.Central Laboratory， the First Peoples Hospital of Huzhou City in Zhejiang Province， Huzhou 313000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of sulodexide soft capsule on the endothelial function and microinflammatory response in the patients with early diabetic nephropathy. Methods 140 patients with early diabetic nephropathy who were admitted to out hospital from September 2015 to December 2017 were randomly divided into two groups， with 70 cases in each group. The control group was given routine control of blood glucose， reduction of blood lipid and blood pressure. On the basis of the control group， the observation group was further given sulodexide soft capsule， 250 LSU/time， twice a day， for 3 months continuously. The plasma endothelin-1（ET-1）， high-sensitivity C-reactive protein （Hs-CRP）， interleukin-6 （IL-6）， and tumor necrosis factor-α （TNF-α）， serum creatinine （Cr）， plasma albumin （Alb）， 24-hour urinary protein excretion rate （24 h UAER） were observed in the two groups before and after treatment. Results The total effective rate in the observation group was 75.71%， which was higher than that of 44.28% in the control group（P<0.01）. After 3 months of treatment， plasma ET-1 in the observation group was significantly lower than that in the control group， and plasma hs-CRP， IL-6， and TNF-α were significantly lower than those in the control group （all P<0.05）. Plasma Alb was significantly higher in the observation group than in the control group， and 24 h UAER was significantly lower than that in the control group（P<0.05）. Conclusion Sulodexide soft capsule can significantly reduce proteinuria in the patients with early diabetic nephropathy， increase plasma albumin， reduce vascular endothelial cell damage in patients with early diabetic nephropathy， and improve the patient's micro-inflammatory response.

[Key words] Sulodexide soft capsule； Early diabetic nephropathy； Vascular endothelial function； Microinflammatory response

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）在臨床上以大量蛋白尿為特點，容易導致患者高度浮腫，即使腎功能未達到CKD5期，由于高度浮腫等原因，患者不得不進入透析狀態[1]。目前關于糖尿病腎病的具體機制尚不十分明確。現在多種研究認為腎臟局部的血管內皮損傷及其微炎癥狀態在DN的發病機制中起到了重要作用[2]。Yin J等[3]證實舒洛地特軟膠囊屬低分子肝素類藥物，能夠通過上調Klotho蛋白表達進而保護腎臟免受氧化應激損傷。本文選取2015年9月～2017年12月在我院接受治療的糖尿病腎病持續蛋白尿患者140例，探討舒洛地特軟膠囊對早期糖尿病腎病患者血管內皮功能及微炎癥反應狀態的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年9月～2017年12月在我院接受治療的腎內科患者140例，且符合早期糖尿病腎病的分期診斷標準，將其隨機分為對照組和觀察組，每組各70例。對照組中男40例，女30例，平均年齡（68.23±18.78）歲；觀察組中男46例，女24例，平均年齡（69.39±19.32）歲。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較（x±s）

1.2納入標準及排除標準

入組的所有患者符合1999年世界衛生組織（WHO）關于糖尿病的診斷標準，糖尿病腎病符合Megensen標準分期Ⅲ期標準，尿白蛋白排泄率（UAER）3個月內連續2次為（0.03～0.3）g/24 h[4]。納入標準：年齡30～70歲；患者本人及家屬同意并且簽署知情同意書。排除標準：合并其他類型腎臟病如：狼瘡性腎炎、IgA腎病、紫癜腎炎、膜性腎病、局灶節段腎小球硬化癥等糖尿病腎病患者；近1個月內出現感染：包括上呼吸道感染、肺部感染、泌尿系感染等糖尿病腎病患者；長期使用抗氧化劑藥物患者；排除糖尿病急性并發癥、高血壓病、精神障礙、妊娠婦女、哺乳期婦女等[4，5]。

1.3方法

所有患者在治療期間均接受飲食及適量運動控制。所有患者均三餐前皮下注射門冬胰島素注射液 （丹麥諾和諾德公司，國藥準字J20100124，規格：每支300 IU）和睡前皮下注射甘精胰島素注射液[賽諾菲安萬特（北京）制藥有限公司，國藥準字J20140052，規格：每支300 IU]，根據患者情況調整劑量，使血糖控制在正常范圍，糖化血紅蛋白控制在7.0%以下。口服阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H2005 1408，規格：每粒20 mg）控制血膽固醇，口服非諾貝特膠囊（法國利博福尼制藥有限公司，國藥準字H2010 0602，規格：每粒200 mg）控制血甘油三酯，口服硝苯地平控釋片（拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J2013 0115，規格：每粒30 mg）控制血壓，根據患者情況調整劑量，使血壓控制在130/80 mmHg 以下，血脂控制在正常水平。在此治療的基礎上，觀察組加用舒洛地特軟膠囊（意大利阿爾法韋士曼制藥公司，國藥準字H20140119，規格：每粒250 LSU），1粒/次，2次/d，連續治療3個月。

1.4觀察指標

均于采血前一晚10：00后禁食，于第2天晨間6：00～6：30抽取空腹靜脈血5 mL。采用全自動生化儀（奧林巴斯AU-400）測定兩組患者血漿Alb、Cr （血漿Alb、Cr試劑盒均來自南京建成生物科技有限公司）水平；治療前后采用雙抗體夾心ELISA測定兩組患者ET-1、hs-CRP、IL-6、TNF-α、24 h尿蛋白排泄率（24 h UAER）水平（ELISA試劑盒均來自南京建成生物科技有限公司）。

1.5 療效判定標準

顯效：各項指標與治療前相比明顯改善，其中24 h UAER指標減少幅度>50%；有效：癥狀減輕但上述指標未達到顯效標準；無效：治療前后癥狀及相關指標均無明顯變化，甚至加重。總有效率=顯效率+有效率[6]。

1.6統計學處理

采用SPSS16.0統計學軟件分析數據。計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，多組樣本間均數比較采用方差分析，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療3個月后，觀察組總有效率75.71%明顯高于對照組的44.28%，差異有統計學意義（P<0.01），見表2。

2.2 兩組患者血漿ET-1水平的比較

治療3個月后，觀察組血漿ET-1較治療前明顯下降，且明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.3 兩組患者血漿hs-CRP、IL-6、TNF-α水平的比較

治療3個月后，觀察組血漿hs-CRP、IL-6、TNF-α較治療前明顯下降，且均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表4、5。

2.4 兩組患者Alb、Cr、24 h UAER水平的比較

治療3個月后，觀察組血漿Alb較治療前明顯升高，且明顯高于對照組，觀察組24 h UAER較治療前明顯下降，且明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P均<0.05），兩組患者Cr比較無明顯差異，見表6、7。

3 討論

糖尿病腎病是糖尿病最常見微血管并發癥，臨床上以大量蛋白尿、明顯低蛋白血癥為主要特點，極易導致患者高度浮腫，即使腎功能未達到CKD5期，由于高度浮腫等原因，患者不得不進入透析狀態，嚴重影響患者的生活質量，同時給家庭及社會帶來巨大的經濟負擔[2]。近年來，糖尿病發生率也日益增多，導致進入透析狀態的患者相應增加，且基礎疾病為糖尿病腎病的透析患者長期生存率大大低于其他透析患者，因此，如何有效治療糖尿病腎病并延緩糖尿病腎病患者的疾病進程是一個極其嚴峻的醫學挑戰。目前關于糖尿病腎病的治療比較單一，臨床上主要以控制飲食，控制血糖血壓，限制蛋白攝入，口服ACEI/ARB等藥物降低蛋白尿為主，治療效果不佳[5]。舒洛地特作為一種新型腎臟保護劑，能顯著降低血液的黏稠度，從而防止血栓形成[7]，能夠有效保護腎臟濾過膜通透性及腎臟微循環血管壁[8]，同時可以降低糖尿病腎病患者的尿蛋白水平[9，10]。

多種研究已經證實，糖尿病微血管并發癥的產生與內皮細胞功能障礙有著十分密切的關系[11]。ET在血管內皮細胞合成與分泌過程中起著重要作用，糖尿病患者高血糖的毒性能夠損害血管內皮系統，進而促進內皮系統合成和釋放 ET 增多，并作用于臨近的平滑肌細胞，產生強烈的收縮血管作用，由于ET 的縮血管作用又可導致微循環異常，組織缺血缺氧，進而加重內皮損害及促進 ET 合成與釋放[12]，血漿ET水平增高被認為是內皮細胞損傷的重要標志[13]，因此，本次實驗中我們選擇血漿ET-1為判定患者血管內皮功能的主要指標。ET可以激活血漿中的單核細胞，促使單核細胞產生炎癥細胞因子[14]，而炎癥細胞因子水平的增加又會導致ET水平升高，周而復始，使得間質炎癥反應不斷加劇，進一步損害血管內皮細胞[15]，ET-1對于診斷糖尿病腎病患者血管內皮損傷具有重要作用。舒洛地特在體內生物利用度高，與內皮細胞有較高的親和力，在吸收的藥物中，至少有90%存在于血管內皮，對血管內皮有很好的保護作用[16]。本研究發現DN患者血漿ET-1顯著增高，經舒洛地特軟膠囊治療后，血漿ET-1明顯下降，提示舒洛地特軟膠囊可以明顯減輕糖尿病腎病持續蛋白尿患者的血管內皮的損害，改善患者的預后。同時觀察組血漿Alb明顯高于對照組，24 h UAER明顯低于對照組，提示舒洛地特軟膠囊能夠明顯降低早期糖尿病腎病患者蛋白尿，增加血漿白蛋白。

微炎癥是指以巨噬細胞為主的炎癥細胞存在于糖尿病腎病患者的腎小球及腎間質中，導致腎小球的損傷，這類炎癥是一種低水平、持續的非顯性炎癥狀態，具有相對的隱匿性和持續性，主要表現為炎癥細胞因子如IL[17]、TNF-α[18]、CRP[19，20]等的輕度升高，其本質就是免疫炎性反應[21]。本研究結果顯示，治療3個月后，觀察組早期糖尿病腎病患者血漿hs-CRP、IL-6、TNF-α均明顯低于對照組，提示舒洛地特軟膠囊可以改善早期糖尿病腎病患者的微炎癥反應狀態。

綜上所述，舒洛地特軟膠囊能夠明顯降低早期糖尿病腎病患者蛋白尿，增加血漿白蛋白，減輕患者的血管內皮細胞損傷，并改善患者的微炎癥反應狀態，具有腎臟保護作用，是治療早期糖尿病腎病的有效方法之一，同時為舒洛地特軟膠囊作用于早期糖尿病腎病提供了理論依據，值得臨床推廣應用，但具體機制有待進一步研究。

[參考文獻]

[1] Jiang Y，Fine JP，Mottl AK. Competing risk of death with end-stage renal disease in diabetic kidney disease[J]. Advances in Chronic Kidney Disease，2018，25（2）：133-140.

[2] Florez JC. Genetics of diabetic kidney disease[J]. Semin Nephrol，2016，36（6）：474-480.

[3] Yin J，Chen W，Ma F，et al. Sulodexide pretreatment attenuates renal ischemia-reperfusion injury in rats[J].Oncotarget，2017，8（6）：9986-9995.

[4] 胡漪玲，關文明，徐偉芹，等. 益腎化濕顆粒聯合舒洛地特對早期老年糖尿病腎病氧化應激及內皮功能的影響[J]. 中國實驗方劑學雜志，2016，22（5）：211-214.

[5] Chen Y，Liu P，Chen X，et al. Effects of different doses of irbesartan combined with spironolactone on urinary albumin excretion rate in elderly patients with early type 2 diabetic nephropathy[J]. Am J Med Sci，2018，355（5）：418-424.

[6] 孫源博，劉孝琴，李悅，等. 舒洛地特聯合貝前列素鈉治療糖尿病腎病的療效觀察[J].中國現代醫學雜志，2018，28（9）：117-122.

[7] Breyer MD，Susztak K. Developing treatments for chronic kidney disease in the 21st century[J]. Semin Nephrol，2016，36（6）：436-447.

[8] 潘紅珍. 坎地沙坦聯合舒洛地特軟膠囊治療糖尿病腎病持續蛋白尿的療效觀察[J].中國藥房，2015，26（29）：4130-4132.

[9] Ziliteanu D， Atasie T， Voiculescu M. Efficacy of long-term low-dose sulodexide in diabetic and non-diabetic nephropathies[J].Rom J Intern Med，2015，53（2）：161-169.

[10] Olde Engberink RH，Heerspink HJ，de Zeeuw D，et al. Blood pressure-lowering effects of sulodexide depend on albuminuria severity：Post hoc analysis of the sulodexide microalbuminuria and macroalbuminuria studies[J]. Br J Clin Pharmacol，2016，82（5）：1351-1357.

[11] Loeffler I，Liebisch M，Allert S，et al. FSP1-specific SMAD2 knockout in renal tubular，endothelial，and interstitial cells reduces fibrosis and epithelial-to-mesenchymal transition in murine STZ-induced diabetic nephropathy[J].Cell Tissue Res，2018，372（1）：115-133.

[12] 高梅. 內皮素和一氧化氮檢測對糖尿病血管內皮功能的評價作用[J].齊齊哈爾醫學院學報，2015，36（29）：4422-4423.

[13] Caires A，Fernandes GS，Leme AM，et al. Endothelin-1 receptor antagonists protect the kidney against the nephrotoxicity induced by cyclosporine-A in normotensive and hypertensive rats[J]. Braz J Med Biol Res，2017， 51（2）：e6373.

[14] Peng T，Li X，Hu Z，et al. Predictive role of endothelin in left ventricular remodeling of chronic kidney disease[J]. Ren Fail，2018，40（1）：183-186.

[15] 楊勇，王霄一，馮躍華，等. 通脈片對維持性血液透析患者血管內皮功能及微炎癥反應狀態的影響[J]. 中華中醫藥學刊，2016，34（6）：1397-1400.

[16] Sosińska P，Baum E，Makowiak B，et al. Sulodexide reduces the proinflammatory effect of serum from patients with peripheral artery disease in human arterial endothelial cells[J]. Cell Physiol Biochem，2016，40（5）：1005-1012.

[17] Babaei M，Dashti N，Lamei N， et al. Evaluation of plasma concentrations of homocysteine，IL-6，TNF-alpha，hs-CRP，and total antioxidant capacity in patients with end-stage renal failure[J].Acta Med Iran，2014，52（12）：893-898.

[18] Hao S，Hao M，Ferreri NR. Renal-specific silencing of TNF（Tumor Necrosis Factor） unmasks salt-dependent increases in blood pressure via an NKCC-2A（Na+-K+-2Cl-cotransporter isoform A）-Dependent mechanism[J]. Hypertension，2018，71（6）：1117-1125.

[19] Yoo H，Dos Reis R，Telini W，et al. Association of pulmonary hypertension with inflammation and fluid overload in hemodialysis patients[J]. Iran J Kidney Dis，2017， 11（4）：303-308.

[20] Malenica M，Silar M，Duji T，et al. Importance of inflammatory markers and IL-6 for diagnosis and follow up of patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Med Glas（Zenica），2017，14（2）：169-175.

[21] 李萍，方莉，蔡秋萍，等. 糖尿病腎病患者微炎癥和氧化應激水平及其影響因素分析[J].南京醫科大學學報：自然科學版，2016，36（2）：214-217.

（收稿日期：2018-04-23）