不同代謝狀態(tài)肥胖者遠期疾病和死亡風險的meta分析

柳海 鄔宏劍 吳旭芳 劉麗麗

肥胖與代謝綜合征都是2型糖尿病、冠心病和腦卒中等心血管疾病的核心危險因素。隨著對肥胖分類研究的日益深入，研究者發(fā)現(xiàn)并不是所有肥胖者都伴有代謝綜合征或代謝指標異常［1］。國內(nèi)外流行病學調(diào)查結(jié)果顯示大約有三分之一的肥胖者在血糖、血脂（甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇）、血壓等方面呈正常狀態(tài)，該人群被稱為代謝健康肥胖者（MHO）［2］。許多前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，與代謝健康且正常體重的人群相比，MHO人群依然具有增高的遠期疾病風險，因此認為并不存在MHO表型［3-4］。但是MHO與代謝異常肥胖者的遠期疾病風險是否存在差異，卻少有報道。本研究通過對已報道的前瞻性隊列研究進行系統(tǒng)綜述并提取數(shù)據(jù)信息，評價肥胖人群中不同代謝狀態(tài)者的2型糖尿病、心血管疾病和全死因死亡的發(fā)生風險是否有所不同。

1 臨床資料

1.1 資料來源和檢索方法 檢索2017年12月之前，在Pubmed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫等發(fā)表的有關(guān)MHO和代謝異常肥胖（MAO）人群2型糖尿病、心血管疾病和全死因死亡發(fā)生風險的前瞻性研究。同時通過文獻追溯和手工查閱文獻等方法進行補充。檢索主題詞或關(guān)鍵詞包括代謝健康、肥胖、2型糖尿病、心血管疾病、死亡。

1.2 文獻的納入和排除標準 納入標準：（1）2017年12月之前，在國內(nèi)外期刊上發(fā)表的有關(guān)MHO和MAO人群的前瞻性研究，語言限制為英語和漢語。（2）研究結(jié)局事件包含2型糖尿病、心血管疾病或全死因死亡等。（3）使用BMI的標準定義肥胖，以及使用的是第三次國家膽固醇教育計劃成人治療手冊中的代謝綜合征診斷標準，或者2009年國際糖尿病聯(lián)盟等機構(gòu)達成的代謝綜合征共識標準定義代謝異常狀態(tài)，即具有以下4項指標中的2項及以上為代謝異常：（1）高甘油三酯≥1.7mmol/L。（2）高密度脂蛋白膽固醇降低（男性＜1.03mmol/L，女性＜1.29mmol/L）。（3）收縮壓升高（≥130mmHg）或舒張壓升高（≥85mmHg）。（4）空腹血糖升高（≥5.6mmol/L）。（4）研究對象為年齡＞18歲的社區(qū)人群。（5）文獻提供了MHO和MAO人群的隨訪人數(shù)，以及兩組人群結(jié)局事件發(fā)生數(shù)。排除數(shù)據(jù)不全且無法利用的文獻。使用相同人群對同一疾病進行重復(fù)報道的研究則選擇質(zhì)量較好的納入。

1.3 資料提取及質(zhì)量評價 由兩名作者分別獨立地對檢索的文獻進行資料提取，由第3名作者進行資料核對與整理。對納入的文獻提取以下信息：第一作者和發(fā)表時間、研究對象所在國家、年齡、樣本量、隨訪時間、兩組人群結(jié)局事件發(fā)生數(shù)等。采用Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale for Cohort Studies對納入的前瞻性研究進行質(zhì)量評價［5］，包括：（1）研究對象的選擇：暴露組與非暴露組人群的代表性、暴露因素是否明確。（2）研究對象的可比性：暴露組和非暴露組隊列設(shè)計是否控制了最重要的混雜因素。（3）結(jié)果評價：足夠的隨訪時間，低失訪率和明確的疾病診斷標準。該評分最高為9分，分數(shù)越高文獻質(zhì)量越好，得分＞5分的文獻納入本研究。

1.4 統(tǒng)計分析 采用R 3.4.4軟件進行meta分析。使用I2描述及評估研究間的異質(zhì)性大小，如果I2＜50%，認為是低異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型M-H法合并數(shù)據(jù)；如果I2＞50%，認為研究間存在異質(zhì)性，則應(yīng)用隨機效應(yīng)模型D-L法進行合并。對于研究間的異質(zhì)性分析使用meta回歸進行探索，meta回歸P＜0.05表示該因素為導(dǎo)致研究間異質(zhì)性的可能因素。敏感性分析采用每次排除一篇研究的數(shù)據(jù)，然后合并剩下的研究結(jié)果，觀察所排除的研究對整體合并效應(yīng)值的影響。使用Egger's檢驗和漏斗圖判斷發(fā)表偏倚。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻基本情況 根據(jù)主題詞檢索及人工檢索到文獻195篇。排除非前瞻性研究80篇，綜述類文獻38篇，其他疾病結(jié)局17篇，以及研究對象為兒童的7篇，剩余53篇文獻進行全文閱讀篩選。根據(jù)納入標準，有13篇文獻因為使用了其他的標準定義肥胖和代謝異常被排除，有3篇文獻未能提取原始數(shù)據(jù)被排除，有3篇文獻可能使用了相同的研究對象被排除，對文獻進行質(zhì)量評價有3篇文獻樣本量較少或質(zhì)量較低被排除，剩余31篇研究納入定量分析［1-4，6-32］。

2.2 Meta分析結(jié)果 13篇研究報道了研究人群的發(fā)病例數(shù)，由此計算出各項研究的RR值，并進行分析。采用隨機效應(yīng)模型（I256%，異質(zhì)性P值＜0.01），MAO人群的2型糖尿病發(fā)病風險高于MHO人群，差異有統(tǒng)計學意義（RR 3.36，95%CI 2.81～4.02）。18篇前瞻性研究報道了MHO和MAO人群心血管疾病發(fā)生數(shù)，由此計算出各項研究的RR值，并進行分析。采用隨機效應(yīng)模型（I253%，異質(zhì)性P值＜0.01），MAO人群的心血管疾病發(fā)病風險高于MHO人群，差異有統(tǒng)計學意義（RR 1.63，95% CI 1.46～1.82）。11篇前瞻性研究報道了MHO和MAO人群的全死因死亡發(fā)生數(shù)，對此進行meta分析。采用隨機效應(yīng)模型（I268%，異質(zhì)性P值＜0.01），MAO人群的全死因死亡風險高于MHO人群，差異有統(tǒng)計學意義（RR 1.91，95% CI 1.58～2.30）。

2.3 亞組分析和meta回歸 根據(jù)研究人群的平均年齡，研究隨訪時間，地區(qū)和樣本量進行亞組分析和meta回歸分析。結(jié)果顯示，在各個亞組分析中結(jié)果較為一致，未發(fā)現(xiàn)按不同特征分組后的meta分析結(jié)果差異有統(tǒng)計學意義（見表1）。

表1 不同代謝狀態(tài)肥胖者與2型糖尿病、心血管疾病和全死因死亡關(guān)系的亞組分析

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏倚分析 依次剔除每篇文獻后對剩余研究合并效應(yīng)值，并與排除前的研究結(jié)果進行比較。結(jié)果顯示，剔除每篇研究前后的合并效應(yīng)值均無明顯變化。通過觀察漏斗圖和Egger`s檢驗評估發(fā)表偏倚。漏斗圖兩側(cè)基本對稱，Egger`s檢驗的三次檢驗結(jié)果P均＞0.05，結(jié)果提示不存在顯著的發(fā)表偏倚。

3 討論

本研究通過對具有不同代謝狀態(tài)肥胖人群的前瞻性隊列研究進行系統(tǒng)綜述和meta分析，評價了MAO和MHO人群的2型糖尿病、心血管疾病和全死因死亡風險。該研究結(jié)果證實MHO人群的疾病和死亡風險均低于MAO人群。

以往的研究主要關(guān)注MHO人群是否具有增高的疾病風險。大量的隊列研究通過對比MHO和代謝健康且體重正常人群（理論上最健康人群）的疾病風險，發(fā)現(xiàn)MHO人群仍然具有增高的疾病風險，并以此否定了MHO表型的存在。但是此類研究并沒有比較MHO和MAO人群的疾病發(fā)生風險。本研究發(fā)現(xiàn)，MHO與MAO具有顯著不同的疾病和死亡風險。其他研究通過對比MAO和MHO的表型特征，也發(fā)現(xiàn)MHO與MAO人群有所不同，具體表現(xiàn)為MHO人群具有較少的內(nèi)臟脂肪，較低的炎癥水平等。但是，MHO表型并不穩(wěn)定，有＞1/3的MHO人群會逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)镸AO狀態(tài)。North West Adelaide隊列研究對4056成年人隨訪了5～10年，有33%的MHO轉(zhuǎn)變成了MAO表型［15］。Pizarra研究進行了6年的隨訪，也有37%的MHO進展成了MAO狀態(tài)［13］。對于無法實現(xiàn)減重的肥胖者，如果可以使其保持代謝健康狀態(tài)，也是一種可以降低疾病和死亡風險的方法。

在本研究中，對納入meta分析的文獻按照研究人群進行了亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在不同人群中結(jié)果較為一致。在亞洲地區(qū)中開展的調(diào)查研究主要為日本及韓國人群，中國人群中關(guān)于 MHO 臨床轉(zhuǎn)歸的研究較少。僅有一篇研究對體檢人群進行了1～3年的隨訪，發(fā)現(xiàn)46.79%的MHO在隨訪時發(fā)生了代謝異常性疾病［33］。中國的肥胖者更易受到過量脂肪帶來的不良影響。在中國MHO人群發(fā)生代謝異常性疾病的比例及風險尚須進一步研究。

以往對于肥胖的干預(yù)和治療并不依據(jù)其代謝狀態(tài)進行區(qū)分，通過本研究發(fā)現(xiàn)，不同代謝表型的肥胖者疾病風險不同。因此，在臨床實踐中應(yīng)按照肥胖者所具有的疾病危險因素準確的識別個體導(dǎo)致肥胖和代謝異常的主要原因，進而有針對性的干預(yù)和治療。美國臨床內(nèi)分泌學會和美國內(nèi)分泌學院發(fā)布的肥胖患者臨床實踐指南，提出了肥胖應(yīng)按其并發(fā)癥（代謝綜合征、阻塞性睡眠呼吸暫停、抑郁等）進行分類治療的建議［34］。依據(jù)該指南，對于MHO人群的干預(yù)目標為避免體重繼續(xù)增加，以及采取健康的生活方式。而對于患有并發(fā)癥的肥胖者，則在治療肥胖時需要同時考慮改善肥胖并發(fā)癥及減重，以達到改善機體健康水平目的。