文拉法辛聯合重復rTMS治療難治性重度抑郁癥的臨床觀察

張燕

抑郁癥是一種常見的精神障礙性疾病，發病率、復發率、致殘率均較高，且呈逐年增高趨勢，以持續心境低落、思維遲緩等為主要表現，并可伴有認知損害，嚴重危害人類身心健康。目前，抑郁癥仍主要采取抗抑郁藥物治療，但對于30%的中重度抑郁癥患者而言，采取單純藥物治療難以治愈［1］。重復經顱磁刺激（rTMS）是一種新興的無創性治療手段，在多種神經系統疾病中有廣泛應用。目前尚缺少rTMS聯合抗抑郁藥物治療中重度抑郁癥療效的報道。本文觀察文拉法辛聯合rTMS治療難治性重度抑郁癥的臨床療效，以期為臨床治療提供指導，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 病例來源于2017年9月至12月本院收治的重度抑郁癥患者。納入標準：（1）符合《國際疾病分類第10版（ICD-10）》［2］中有關抑郁癥診斷標準。（2）入組時17項漢密爾頓抑郁量表［3］（HAMD-17）評分＞24分。（3）入組前使用≥2種抗抑郁藥物（充足劑量、足夠時間）效果不佳。（4）入組前未應用文拉法辛治療。（5）年齡18～60歲。排除標準：（1）合并嚴重心、肝、腎功能異常者。（2）合并癲癇等其它神經系統疾病者。（3）有嚴重自殺傾向者。（4）伴有嚴重軀體缺陷疾病者。（5）惡性腫瘤患者。（6）妊娠期或哺乳期女性。（7）對文拉法辛過敏者。（8）入組前曾接受rTMS治療者。本研究取得醫院醫學倫理委員會批準，共納入73例患者，采用簡單隨機抽樣法分為觀察組（n=38）和對照組（n=35）。觀察組中男21例，女17例；平均年齡（35.67±4.31）歲。平均體質量指數（BMI）（22.47±3.11）kg/m2；平均受教育年限（12.96±3.53）年；平均病程（5.62±1.19）年；入組時平均HAMD評分（30.23±4.51）分。對照組中男20例，女15例；平均年齡（35.17±4.25）歲。平均BMI（22.03±2.86）kg/m2；平均受教育年限（13.42±3.47）年；平均病程（5.37±1.21）年；入組時平均HAMD評分（30.42±4.75）分。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 兩組均予以鹽酸文拉法辛緩釋膠囊（惠氏制藥有限公司）口服治療，以75mg/d為起始劑量，3d后劑量逐漸增加至150mg/d，最大劑量225mg/d，晨服。試驗期間保持抗抑郁藥物種類不變，避免同時使用其他類型抗抑郁藥物或抗精神病藥物，必要時可應用小劑量苯二氮卓類藥物以改善睡眠。觀察組在上述治療基礎上加用rTMS治療：采用北京華星康泰科技發展有限公司生產的HX-a型TMS治療儀，采用環形線圈，以左前額葉背外側為刺激部位，治療時幫助患者取得舒適體位，指導其下顎放置在固定支架上，線圈放置在與頭皮相平行的上方，刺激參數：刺激頻率為10Hz，刺激時間為1s，間歇時間為20s，20min/次，周一至周五1次/d，周六、周日休息，連續治療4周。對照組給予rTMS假刺激，即線圈與頭皮呈90°放置，rTMS刺激參數及療程同觀察組。

1.3 觀察指標 （1）分別于治療前、治療2周后、治療4周后行HAMD-17量表評定，共17個項目，評分越高表示抑郁程度越重。（2）分別于治療前及治療4周后采用威斯康星卡片分類測驗（WCST）量表［4］評價認知功能，本研究評定參數主要包括正確應答數、錯誤應答數、持續錯誤數、完成分類數等4項，認知功能以正確應答數、完成分類數評分越高越好，以總錯誤數、持續錯誤數評分越低越好。（3）分別于治療前及治療4周采用酶聯免疫吸附法檢測患者血清去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）水平。（4）分別于治療前及治療4周后檢測患者血清白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-18（IL-18）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等水平。（5）觀察兩組治療期間不良反應發生情況。

1.4 療效評定 根據治療前后HAMD評分變化評價臨床療效，以痊愈、顯著進步、進步、無效等四個等級進行評定。治療4周后，痊愈：HAMD評分較治療前降低≥75%；顯著進步：降低50%～74%；進步：降低25%～49%；無效：降低＜25%［5］。顯效率=（痊愈例數+顯著進步例數）/每組例數，總有效率=（痊愈例數+顯著進步例數+進步例數）/每組例數。

1.5 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件。計量資料以（x±s）表示，同組多個時間點比較行方差分析，組間比較行t檢驗；計數資料以n或%表示，組間比較行χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組不同時間點HAMD評分比較 見表2。

表2 兩組不同時間點HAMD評分比較［分，（x±s）］

2.3 兩組治療前后WCST評分比較 見表3。

表3 兩組治療前后WCST評分比較［分，（x±s）］

2.4 兩組治療前后血清神經遞質水平比較 見表4。

表4 兩組治療前后血清神經遞質水平比較（x±s）

2.5 兩組治療前后血清炎性細胞因子水平比較 見表5。

表5 兩組治療前后炎性細胞因子水平比較［pg/ml，（x±s）］

2.6 安全性評價 治療期間，觀察組出現頭部定位不適3例（均可自行緩解），嗜睡、惡心、食欲不振各1例；對照組出現嗜睡2例，惡心、食欲不振各1例；兩組不良反應發生率比較（15.79% vs. 11.43%）差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組均無其他嚴重不良反應。

3 討論

重度抑郁癥治療一直是精神科面臨的棘手難題，目前，藥物治療仍為抑郁癥的主要治療手段，盡管新型抗抑郁藥物不斷問世，但仍有不少重度抑郁患者癥狀難以得到改善。且有研究顯示，單純抗抑郁藥物治療并不能明顯改善抑郁癥患者認知功能［6］。文拉法辛是一種5-HT、NE雙重再攝取抑制劑，其可促使突觸間隙5-HT、NE水平增高，從而發揮抗抑郁作用。rTMS是一種新興的電刺激治療方式，由于安全、可靠、操作簡便在臨床各類神經疾病治療中得以廣泛應用。rTMS基本原理在于通過時變磁場作用產生一定量感應電流，作用于大腦皮層，影響皮層神經細胞的動作電位，進而改變神經電活動而發揮治療疾病目的。rTMS能夠加快抗抑郁藥物發揮作用，增強藥物療效，對難治性抑郁癥療效肯定，且安全性高。本資料結果顯示，觀察組顯效率為65.79%，明顯高于對照組的48.57%；治療2周、4周后，觀察組HAMD評分均明顯低于對照組，表明rTMS聯合文拉法辛治療重度抑郁癥可促進患者抑郁癥狀改善，提高臨床療效。

認知功能損害是抑郁癥患者社會功能難以恢復的重要原因。難治性抑郁癥患者普遍存在不同程度的認知功能損害，嚴重影響患者生活質量。因此，改善患者認知功能是抗抑郁治療的重要方面，旨在恢復患者社會功能，提高患者生活質量。研究發現，給予腦左額葉背外側皮質刺激，能夠改善患者認知功能［7］。rTMS刺激可加快腦皮質代謝，增加腦血流灌注，調節腦內神經遞質產生及傳導，從而可有效改善患者認知功能。本資料結果顯示，治療4周后，觀察組較對照組WCST量表中正確應答數、完成分類數評分均明顯增高，總錯誤數、持續錯誤數評分均明顯降低，表明rTMS聯合文拉法辛能夠促進患者認知功能改善。

腦內神經遞質改變是抑郁癥重要的病理生理機制。NE、5-HT、DA均屬于單胺類神經遞質，rTMS能夠作用于下丘腦垂體軸，而對腦內神經遞質分泌有調節作用。本資料中，治療4周后，觀察組較對照組血清NE、5-HT、DA水平均明顯增高，證實rTMS能夠提高腦內單胺類神經遞質表達水平。近年研究認為，抑郁癥是一種心理神經免疫紊亂性疾病，其發生與炎性應答系統激活有關，炎癥免系統激活，IL-6、IL-18、TNF-α等促炎性細胞因子水平增高，從而引起悲觀、興趣降低等抑郁癥相關行為［8］。本資料中，治療4周后，觀察組較對照組血清IL-6、IL-18、TNF-α水平均明顯降低，表明rTMS能夠減輕重度抑郁癥患者炎性反應。而炎性反應減輕，不但有助于緩解患者抑郁癥狀，還有助于改善患者認知功能。此外，本研究中兩組均未見明顯不良反應，表明rTMS或文拉法辛治療抑郁癥均有著較高安全性。

綜上所述，在抗抑郁藥物（文拉法辛）治療基礎上，加用rTMS治療重度抑郁癥安全有效，可顯著緩解患者抑郁癥狀，改善患者認知功能，其機制可能與上調NE、5-HT、DA表達，下調IL-6、IL-18、TNF-α表達有關。