介入溶栓聯合巴曲酶治療下肢深靜脈血栓的效果及對vWF Hcy水平的影響

蘆軍 任飛 袁會軍?

靜脈血栓栓塞癥在臨床上較常見，病死率僅次于心肌梗死和惡性腫瘤，靜脈栓塞主要發生在下肢形成深靜脈血栓，下肢深靜脈血栓形成后下肢的靜脈回流障礙、深靜脈瓣膜功能不全，對患者的勞動能力產生較大的影響，而且逐漸發展可并發肺栓塞，增加病死率，因此要及時進行治療［1-2］。在臨床上主要使用抗凝藥物、溶栓藥物治療，但是出血等并發癥的風險仍較大。目前介入治療在臨床上廣泛使用，可顯著的增加溶栓的成功率，且風險較小［3］，巴曲酶作為一種溶栓藥物在臨床應用廣泛。目前下肢深靜脈血栓形成的機制尚不清楚，但是有研究表明同型半胱氨酸以及血友病血管因子與該病的發展有較大的關系，可用于下肢深靜脈血栓的早期診斷［4-5］。本研究探討介入溶栓聯合巴曲酶治療下肢深靜脈血栓的效果及對vWF、Hcy水平的影響，為臨床治療提供依據。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2015年11月至2017年11月在本院診治的下肢深靜脈血栓患者110例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組各55例。觀察組中男28例，女27例；年齡27～77歲，平均（49.6±3.7）歲；合并癥：高血壓16例、高脂血癥15例；血栓位置：股前靜脈的血栓21例、脛前靜脈的血栓18例、脛后靜脈的血栓16例。對照組中男25例，女30例；年齡30～75歲，平均（49.0±3.9）歲；合并癥：高血壓14例、高脂血癥17例；血栓位置：股前靜脈的血栓19例、脛前靜脈的血栓19例、脛后靜脈的血栓17例。兩組患者的性別、年齡、合并癥、位置差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經本院倫理委員會批準。所有患者及家屬知情并同意。

1.2 納入、排除標準 （1）納入標準：①經彩色多普勒確診為下肢深靜脈血栓者；②在治療前均未使用抗血小板聚集等藥物者；③發病在2周以內者；④無本研究使用藥物過敏者。（2）排除標準：①嚴重的心、肝腎等臟器損害者；②惡性高血壓者；③活動性出血者；④血液系統疾病者；⑤血管損傷或者合并有動脈閉塞性疾病者；⑥惡性腫瘤者；⑦其他溶栓禁忌癥者。

1.3 方法 所有的患者均給予常規的治療。對照組給予介入溶栓治療，完善術前的相關檢查，使用22G靜脈留置針在患肢的足背靜脈處進行靜脈穿刺，使用止血帶束扎在踝關節的上方10～20cm處壓迫淺靜脈，然后推注造影劑進行下肢深靜脈的造影，進一步確診為下肢深靜脈血栓，然后通過股靜脈使用Seldinger技術順行穿刺健側的股靜脈，對健側的股總、髂外以及下腔靜脈進行造影，觀察有無血栓形成，在最低一側的腎靜脈開口的下方1～1.5cm處放入可回收型下腔靜脈濾過器，防止術中、術后發生肺栓塞。在穿刺患側的腘靜脈，放入F5溶栓導管，導管側孔的長度可以選擇10cm、20cm或者50cm側孔段深埋入血栓中，將導管的頭端放在血栓的近心段，留置導管持續進行溶栓，手術過程中將25萬U尿激酶融入至50ml的生理鹽水中進行導管脈沖式注入，手術后每天將50萬U尿激酶融入至100ml的生理鹽水中持續泵入4h，經血管鞘持續以20ml/h的速度泵入肝素鹽水（500ml生理鹽水中加入12500U肝素），防止管腔中形成血栓。同時外周靜脈持續泵入肝素（500ml生理鹽水中加入12500U肝素），速度為2～4ml/h，2～4h監測APTT、纖維蛋白原，將APTT控制在60～80s。根據APTT值調整肝素的用量，當纖維蛋白原＜1g/L時停止使用尿激酶，正常后再次使用。在溶栓期間每天行溶栓導管造影，觀察溶栓的效果，如果側孔段的血栓已經溶解，觀察側孔段上、下方的殘留血栓，根據血栓位置調整側孔段，使側孔段在血栓內。溶栓的時間為3～6d，尿激酶的總量＜300萬U。停止溶栓的標準：血栓全部溶解；出現出血等并發癥；在7d后行造影顯示下肢深靜脈血栓無變化。溶栓停止后使用低分子肝素鈣、華法林治療，當國際標準化比值（INR）＜1.8時停止使用低分子肝素，繼續口服華法林≥3個月。觀察組在對照組的基礎上給予巴曲酶治療，首劑量10BU，然后靜脈滴注5BU，隔日1次，總量25BU，治療7d。

1.4 觀察指標 （1）臨床療效：溶栓效果：分為4級，Ⅰ級：血栓全部溶解或者深靜脈阻塞段全部復通；Ⅱ級：血栓溶解率≥50%；Ⅲ級：血栓溶解率＜50%；Ⅳ級：血栓無溶解甚至進展。血栓溶解率：靜脈分為下腔、髂總、髂外、股總、股淺、靜脈近段、股淺靜脈遠端、腘靜脈7段。各段分別進行計分，完全堵塞計0分，部分阻塞計1分，無血栓計0分。溶解率=（治療前各段總分數-治療后各段總分數）/治療前的總分數。療效評價：無效：患肢的腫脹、腫痛無變化，雙下肢的周徑相差＞2.5cm，靜脈造影顯示血栓變化不大甚至加重或者發生肺栓塞；有效：患肢的腫脹、腫痛顯著改善，雙下肢周徑相差≤2.5cm，靜脈造影顯示靜脈管腔部分再通或者不通但是側支循環豐富；痊愈：患肢的癥狀消失，雙下肢的周徑相差≤0.5cm，靜脈造影顯示管腔通暢，瓣膜清晰。（2）血液指標：在治療前、治療后采集肘部靜脈血5ml，使用全自動血液細胞分析儀（邁瑞BC-5600）檢測部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）。（3）血清的同型半胱氨酸（Hcy）、血管性血友病因子（vWF）水平：在治療前、后空腹采集肘部靜脈血8ml，將2.7ml注入枸櫞酸鈉抗凝管中，以3000r/min離心15min后分離得到血漿，使用全自動血凝分析儀（CA-500），使用免疫比濁法檢測vWF的水平。將5ml血液放入生化檢測干燥管中，以3000r/min離心15min后分離得到血清，使用全自動生化分析儀（CM-800）檢測Hcy的水平。（4）不良反應：觀察兩組患者是否有惡心、嘔吐、出血等并發癥。

1.5 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件。計數資料以n或%表示，組間比較采用χ2檢驗、秩和檢驗，計量資料使用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后觀察組的溶栓效果、臨床療效顯著優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較［n（%）］

2.2 兩組患者血液學指標比較 治療前兩組患者的APTT、PT、TT比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療后兩組患者的APTT、PT、TT均顯著下降，且觀察組下降更顯著，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組血液中Hcy、vWF的水平比較 治療前兩組患者的Hcy、vWF水平差異無統計學意義（P＞0.05），治療后兩組患者的Hcy、vWF水平均顯著下降，且觀察組下降更顯著，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組血液中Hcy、vWF的水平比較（x±s）

2.4 不良反應 在治療期間兩組患者均未發生嚴重的出血事件，觀察組有2例出現皮下瘀斑，有2例出現牙齦出血，對照組有2例出現皮下瘀斑，兩組差異無統計學意義（P＞0.05）。

表2 兩組患者血液學指標比較（x±s）

3 討論

深靜脈血栓的形成指深靜脈的血液發生異常的凝結，下肢多發，診斷、處理若不及時可導致嚴重的后果，因此及時治療較重要。在臨床上治療的目的主要是預防肺動脈栓塞，控制血栓的進展，預防并發癥的發生。臨床上的治療仍以抗凝、溶栓為主，但是治療效果有限。隨著介入技術的發展，中央型或者混合型的下肢深靜脈血栓可考慮行介入溶栓治療，介入直接溶栓可提高治療的效果并且降低出血的風險，降低后遺癥的發生率［6-7］，本研究探討介入溶栓聯合巴曲酶治療下肢深靜脈血栓的效果及對vWF、Hcy水平的影響。

巴曲酶是一種溶栓藥物，有降低血黏度，分解纖維蛋白原，并且抑制血栓的形成、溶解血栓作用。巴曲酶用藥后降低全血的粘度、血漿的粘度，可使血管的阻力下降，使血管的血流量增加。而且巴曲酶對纖溶酶原無活化作用，并不水解凝血因子和血小板膜，安全性較高［8-9］。在本研究中使用導管留置局部溶栓的介入技術，將帶有側孔和端孔能夠封閉的特種導管放置在血栓中，經導管向血栓灌注溶栓的藥物，直接溶解血栓。介入治療清除血栓的速度較快，局部藥物的濃度較高，可減少藥物的使用量以及灌注時間，并且可降低全身纖溶狀態的風險，減少出血等并發癥的發生率。在本研究中放置了下腔靜脈濾過器，避免了在介入溶栓的過程中發生肺栓塞，安全性較高［10-11］。

近年有研究表明Hcy與深靜脈血栓的形成有較大的關系，Hcy是血栓發生的獨立危險因素，Hcy是一種含硫基氨基酸，是蛋氨酸代謝的中間產物，血漿中的Hcy可以破壞血管的內皮系統，從而激活血小板、凝血系統以及抑制蛋白C的活性參與血栓的形成。血漿中Hcy的水平升高表明了血管內皮細胞的損傷、功能異常。而且血漿中Hcy的水平與冠狀動脈的病變程度、凝血指標呈正相關。血漿中Hcy持續高水平可加重心腦血管的損傷。vWF是血小板粘附在內皮下的橋梁和VIII因子載體，有止血的作用。每個vWF單體都有兩個粘連結構域，可以與游離的VIII因子發生共價結合，保護凝血因子不被蛋白水解，使凝血因子的半衰期延長并且可以定位血管的損傷部位。在本研究中治療前兩組患者的APTT、PT、TT比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療后兩組患者的APTT、PT、TT均顯著下降，且觀察組下降更顯著，差異有統計學意義（P＜0.05），說明聯合兩者治療后患者的凝血功能改善顯著。治療前兩組患者的Hcy、vWF水平差異無統計學意義（P＞0.05），治療后兩組患者的Hcy、vWF水平均顯著下降，且觀察組下降更顯著，差異有統計學意義（P＜0.05），說明巴曲酶聯合介入治療可有限的降低Hcy、vWF水平，減少血栓的形成。

綜上所述，介入溶栓聯合巴曲酶治療下肢深靜脈血栓的效果較好，溶栓率較高，有效的改善凝血功能，降低vWF、Hcy水平，在臨床上可廣泛使用。