枸櫞酸咖啡因在早產兒原發性呼吸暫停中的研究進展

秦素芳

[摘要]原發性呼吸暫停是新生兒重癥監護病房中早產兒最常見的疾病之一。目前國內外治療早產兒呼吸暫停的主要藥物為甲基黃嘌呤類藥物，枸櫞酸咖啡因是近年來國內引進的新型甲基黃嘌呤類藥物，已被公認為治療早產兒呼吸暫停安全有效的藥物。本文通過查閱近年來相關文獻，就枸櫞酸咖啡因治療早產兒原發性呼吸暫停的熱點問題進行綜述。該藥治療早產兒原發性呼吸暫停療效顯著，能有效提高臨床治療效果，且不良反應發生率低，值得在臨床推廣應用。

[關鍵詞]枸櫞酸咖啡因；早產兒；呼吸暫停

[中圖分類號] R725.6 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）12（c）-0025-03

[Abstract] Primary apnea in preterm infants is becomed one of the most common diseases in neonatal intensive care units. Methyl guanine is the main drug for the treatment of apnea in preterm infants. Citrate Caffeine is a new type of methyl thyropurine drugs introduced in recent years. It has becomed a safe and effective drug for the treatment of apnea in preterm infants. This article reviewed the hot issues of primary apnea in preterm infants with citrate caffeine by reviewing relevant literature in recent years. This drug was proved effectively in the treatment of primary apnea in preterm infants， not only can improved the clinical treatment effect， but also redused the incidence of adverse reactions. In summary， Citrate Caffeine is worthy of being promoted in clinical application.

[Key words] Citrate caffeine； Preterm； Apnea

隨著醫療技術的發展、產科及新生兒科搶救團隊水平提高、新生兒重癥監護室（NICU）建立及新生兒重癥監護水平的提高，早產兒病死率逐年降低，小胎齡早產兒和低出生體質量兒存活率增高。早產兒各器官發育不成熟，存活后的早產兒將面臨許多問題，如呼吸暫停、支氣管肺發育不良（BPD）、動脈導管重復開放、膽汁淤積綜合征、腦白質軟化、早產兒視網膜病變（ROP）、壞死性小腸結腸炎（NEC）、重度腦室內出血（ICH）、肺出血、早產兒腦損傷、腦積水等并發癥及后遺癥。早產兒原發性呼吸暫停（AOP）是目前新生兒重癥監護病房的主要臨床問題之一，尤其容易發生在<胎齡34周的早產兒中，胎齡越小，出生體質量越低，呼吸中樞發育越不成熟，越易發生AOP[1]。早產兒呼吸暫停是指胎齡<37周的早產兒呼吸停止時間 ≥20 s或呼吸停止時間<20 s，但伴有血氧飽和度下降（SpO2≤80%）和（或）心動過緩（心率≤100次/min）持續時間超過4 s[2]。嚴重呼吸暫停指6 h內呼吸暫停發生≥6次或需要面罩復蘇囊加壓給氧方可恢復的呼吸暫停[3]。早產兒呼吸暫停的發生率與胎齡成負相關，國外研究報道指出早產兒胎齡在34～35周的AOP發生率為7%，32～33周發生率為15%，30～31周發生率為54%，胎齡≤29周且出生體質量<1000 g的發生率幾乎為100%[4]。AOP會減少有效呼吸，導致低氧血癥及心率下降，反復發作可導致缺氧后腦損傷，甚至猝死，需要醫護人員密切監護并及時處理。積極治療AOP可以明顯降低該病傷殘率及病死率，常用藥物干預來減少呼吸暫停的發生率，降低低氧血癥及心動過緩對機體的危害[5]。美國食品藥物管理局（FDA）已經認證枸櫞酸咖啡因為用于治療胎齡<34周早產兒呼吸暫停的首選藥物[6]。本文就近年枸櫞酸咖啡因治療AOP的熱點問題進行綜述。

1呼吸暫停分類及發病機制

呼吸暫停根據病因分為原發性和繼發性呼吸暫停；根據發病機制分為中樞性、阻塞性、混合性呼吸暫停。原發性呼吸暫停是指無任何原發疾病引起的呼吸暫停，是呼吸中樞發育不成熟導致通氣調控障礙所致。原發性呼吸暫停多發生于生后2～3 d，其發生率與成熟度有關，呼吸系統解剖結構發育不成熟，肺代償能力差，引起呼吸反射功能不完善，誘發呼吸暫停，胎齡越小原發性呼吸暫停發生率越高。

2甲基黃嘌呤類藥物

甲基黃嘌呤類藥物分為枸櫞酸咖啡因、茶堿和氨茶堿三類。枸櫞酸咖啡因的作用機制與茶堿類相似，但其呼吸興奮作用更強、起效更快、不良反應較小，屬于三甲基黃嘌呤類藥物，選擇性腺苷受體拮抗劑。其作用機制主要是分兩個方面，一方面通過刺激呼吸中樞來增加每分通氣量，達到興奮呼吸，解除呼吸抑制的目的，同時能夠促進膈肌收縮性，防止膈肌疲勞，增加心臟排出，改善氧合作用[7]；另一方面，通過增加呼吸中樞的輸出，增加外周化學感受器對二氧化碳的敏感性，舒張平滑肌，從而增加心輸出量和耗氧量，刺激心血管系統，促進兒茶酚胺分泌，拮抗腎上腺素功能[8]。在使用枸櫞酸咖啡因期間可能會出現機體氧耗量增加，導致患兒體重增長減慢，適當地增加熱量攝入，后期體重增長無明顯差異。氨茶堿是傳統的AOP治療藥物，其作用機制是抑制磷酸二酯酶，增加環磷酸腺苷和兒茶酚胺的水平。當氨茶堿血藥濃度>13 mg/L時，就會出現一系列不良反應，包括心率增快、煩躁不安、惡心、喂養不耐受、血糖增高、脫水、抽搐等。氨茶堿治療窗較窄，中毒血藥濃度與治療有效血藥濃度很接近，且療效不滿意，需要血藥濃度監測，大多數基層醫院不能做血藥濃度監測，臨床應用有局限性，目前已逐漸被淘汰[9]。