腰椎間盤突出引發疼痛的機制研究進展

韋佳佳 賴福崇 李文豪 賈濤 李鵬飛 李驥征 張錫華 李具寶

[摘要]腰椎間盤突出癥是骨傷科的常見病和多發病，對患者、家庭及社會均帶來沉重的負擔，腰腿痛是腰椎間盤突出癥的最主要癥狀。目前，在腰椎間盤突出癥疼痛的發病機制方面，比較公認的有機械壓迫、神經根炎性刺激、細胞凋亡、椎間盤自身免疫反應及生物力學機制5種觀點，諸多發病機制仍然不能很好地詮釋腰椎間盤突出引起疼痛的根本原因，故尚待進一步深入研究和探討。本文就腰椎間盤突出引發疼痛的機制研究進展進行綜述。

[關鍵詞]腰椎間盤突出癥；疼痛機制；研究進展；腰痛

[中圖分類號] R681.5+5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）12（c）-0017-05

[Abstract] Lumbar intervertebral disc herniation is a common and frequently occurring disease in orthopedics and traumatology， which brings heavy burden to patients， families and society. Waist and lower extremities is the most common symptoms of lumbar disc herniation. As for the pathogenesis of pain in lumbar intervertebral disc herniation， there are five widely recognized mechanisms of pain， including mechanical compression， inflammatory stimulation of nerve roots， apoptosis， autoimmune response of intervertebral disc and biomechanical mechanism. Many pathogenesis can not explain well that the underlying causes of pain caused by lumbar disc herniation， so it needs further intensive study and discussion. In this paper， the mechanism of pain caused by lumbar intervertebral disc herniation is reviewed.

[Key words] Lumbar intervertebral disc herniation； Pain mechanism； Research progress； Lumbago

腰椎間盤突出癥是由于腰椎間盤的纖維環破裂、髓核突出壓迫神經根而引起腰痛及下肢放射性疼痛等一系列癥狀的疾病，病理演變是指腰椎間盤在退變的基礎上從膨出到突出，甚至脫出的過程。如何充分認識腰椎間盤突出引發疼痛的發病機制，對治療方法的針對性選擇具有更好的指導作用。現將腰椎間盤突出引發疼痛的發病機制主要概括為以下5個方面。

1神經根機械壓迫機制

腰椎神經根的循環系統會受到突出椎間盤刺激和壓迫而受阻，導致神經根局部功能性缺血、炎性水腫和酸性代謝產物積聚，進而導致腰腿痛癥狀發生[1]。Brieg、Falconer等早在1993年就認為神經根張力增加會導致神經損傷、缺血、代謝異常，這是引起腰椎間盤突出癥疼痛的一個重要機制，如直腿抬高試驗時會產生疼痛，正是源于這一機制，但這在當時并未被證實。在當時，基于這一理論許多研究者提出通過手術穩定脊柱階段來減少神經的刺激和疼痛[2]。Parke等[3]則認為腰部硬脊膜內側的粘連是引起椎間盤源性疼痛的原因，其通過分析腰椎間盤突出癥患者腰部硬脊膜腹側粘連的發生頻率和部位來評估疼痛程度，最終發現在L3～4、L4～5、L5～S1水平分別有16%、40%和36%的樣本存在引起神經破壞的粘連。王剛等[4]對201例單節段椎間盤突出癥行椎間盤切除術的患者采用VAS疼痛評分和患者對手術的滿意度進行4個月的隨訪評分，結果顯示，椎間盤切除術可有效緩解椎間盤突出癥引發的腰腿痛，這也印證了疼痛的發生原因是椎間盤壓迫所致，解除神經根的壓迫，則可以取到良好的治療效果。Lotz等[5]的研究顯示，脊柱壓縮負荷、脊柱的壓力過大與壓力的持續時間增長，是導致椎間盤細胞凋亡、椎間盤退變和突出的正向因素。Kobayashi等[6]認為神經根內血流障礙和機械壓迫引起的神經纖維變形，是腰椎間盤突出癥的病理生理學基礎。其通過制作犬腰神經根壓迫模型，壓迫后以免疫組織化學方法檢測脊髓背角、背根及其神經節中生長抑素含量的變化，證實直接神經壓迫引起的軸突血流改變可影響流入軸突內的神經遞質的代謝，并可能是神經功能下降的主要原因。這可能是由于神經根內膜水腫，造成神經軸突的分離、內膜離子間平衡破壞和軸漿流動損害，導致神經根內壓增高，壓迫內膜血管，最終引起神經根水腫、神經組織纖維化，阻礙軸突及髓鞘再生，以至造成神經結構與功能損害。但是隨后就有許多新的觀點認為，在沒有明顯壓迫的情況下，也可導致神經根性放射痛[7]。

2神經根炎性刺激機制

神經根炎性刺激機制亦是發病原因之一，腰椎間盤突出癥受壓的神經根都伴有不同程度的炎癥反應，炎癥產生的介質來源于退行性變化的椎間盤中的細胞因子，如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、環加氧酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、核轉錄因子β（NF-κβ）、P38絲裂原活化蛋白激酶（P38 mitogen-activated protein kinase，P38 MAPK）等。李軍等[8]通過檢測腰椎間盤突出癥患者血清、腦脊液中的IgG和IgM，結合癥狀、體征及神經根炎癥反應后證實神經根炎癥反應刺激會促使纖維環出現裂隙和斷裂，改變生物力學狀態，造成組織損傷，從而引起腰腿痛。Otoshi等[9]指出TNF-α可從神經膠質細胞和神經內膜巨噬細胞釋放出來，Shamji等[10]指出TNF-α被激活后刺激背根神經節，導致神經毒性代謝產物的釋放和炎癥介質產生，從而引起背根神經節疼痛癥狀。朱干等[11]通過將腰椎間盤突出癥患者疼痛分為三度，對不同程度患者體內TNF-α水平進行檢測比較，結果顯示疼痛程度越重，TNF-α水平越高。李松軍等[12]通過對比發現腰椎間盤突出癥患者與正常人相比，體內IL-1等炎癥因子升高，且脫出型患者高于突出型和膨出型，但突出物大小與疼痛無明顯相關性。另外，袁良忠[13]的研究也證實與正常人比較，腰椎間盤突出癥患者體內上述兩種炎癥因子較正常人均升高，而突出型與脫出型則無明顯差異，因此炎癥反應刺激神經敏感性而引起疼痛，較機械壓迫相比，可能是更主要的原因。

3細胞凋亡機制

退變腰椎間盤組織中存在大量凋亡的軟骨細胞[14]，椎間盤細胞凋亡引起椎間盤基質代謝障礙，進一步促使椎間盤退變[15-18]。Fas基因為細胞凋亡基因的典型代表，研究檢測退變椎間盤組織中的Fas mRNA、FasL mRNA的表達明顯高于正常椎間盤組織，Fas途徑可介導椎間盤髓核細胞的凋亡效應，可能是引起椎間盤退變的重要原因[19]。Kim等[20]通過研究發現Fas在椎間盤組織中廣泛表達，其中以FasL尤為重要，Fas、FasL的表達以及脊索細胞群的同源性提示，自分泌或旁分泌Fas介導的反撲可能是脊索細胞凋亡的潛在機制，脊索細胞的增殖潛能與凋亡成負相關，脊索細胞增殖少，凋亡就會增加，但這是一個細胞凋亡大于增殖的負平衡，這個負平衡可能是脊索細胞不斷減少、消失，最終引起椎間盤的老化和退變的原因。李小川等[21]通過抗Fas抗體誘導椎間盤細胞凋亡，證實Fas和FasL的蛋白和mRNA在退變腰椎間盤組織中均有過度表達，過度表達會誘導椎間盤髓核細胞呈現凋亡，導致椎間盤中正常細胞數量減少，生理功能受損，進而引起椎間盤退變，導致疼痛，造成細胞調亡作用加速。Chen等[22]從脊柱側凸椎間盤和髓核中凋亡細胞的數量增加，從而推測出程序性細胞死亡對這種常見疾病的進展起著關鍵作用。Fas和FasL配體在細胞凋亡區域表達，并通過Fas/FasL系統激活凋亡過程。在退變椎間盤組織中，炎癥介質如IL-1等可能上調Fas的表達水平，產生超常的凋亡作用[23-25]，蛋白聚糖的結構功能Aggrecan與椎間盤退變亦有密切的關系。聚集蛋白聚糖是椎間盤髓核細胞外基質的重要成分，而椎間盤退變始于椎間盤基質的退化，高克海等[26]發現攜帶短序列串聯重復片段的聚集蛋白聚糖的個體更容易出現嚴重的椎間盤退變，有一些研究則提示椎間盤退變與攜帶特定片段的等位基因相關，故聚集蛋白聚糖基因多態性是引起腰腿痛原因的一個重要方面[26]。大量研究顯示椎間盤退變時椎間盤中的多種因素誘導細胞的凋亡，如營養供應減少、活性氧增多、生長因子減少等，促使髓核細胞合成蛋白多糖的能力受到抑制，改變椎間盤基質的滲透壓，最終引發椎間盤脫水及退變[27]，椎間盤內壓力明顯增高且引起軟骨終板破裂，椎間盤物質通過裂口進入椎體，妨礙了椎間盤營養的供應，加速了椎間盤退變和突出的發展。

4椎間盤自身免疫機制

椎間盤是人體最大的無血管封閉結構，髓核組織被纖維環包繞，自出生以來與自體血循環隔絕，因而具備自身抗原性。當出現纖維環破裂，隔絕作用消失，機體認為髓核為“非己”組織，髓核中的隔絕抗原與機體免疫系統接觸而產生自身免疫反應，是引發椎管內組織炎癥反應的主要原因。劉志偉等[28]認為髓核突出后引起的自身免疫反應是導致神經根慢性炎癥進而引發疼痛的原因，并通過免疫酶組織化學染色技術檢測健康人椎間盤與腰椎間盤突出癥患者突出髓核中抗原抗體復合物的存在與分布，結果顯示髓核突出患者抗體復合物表達呈陽性，且重度疼痛患者中陽性程度更高，提示兩者成正相關。趙偉等[29]的實驗發現突出的腰椎間盤組織中存在著免疫復合物的表達，其引起的自身免疫反應又可導致局部的炎癥反應，而炎癥反應正是引起腰腿痛的病理基礎之一[30-31]。Shamji等[32]通過實驗進一步指出當髓核自纖維環突出，暴露背根神經節，可引起局部產生炎癥與免疫激活反應。張海平等[33]觀察脫出型、突出型、膨出型腰椎間盤突出癥患者椎間盤與正常椎間盤組織中淋巴細胞的聚集情況以及T淋巴細胞、B淋巴細胞、血管內皮生長因子的陽性表達，纖維環破裂后，隔絕抗原暴露以激活T、B細胞，造成椎間盤組織周圍局部炎癥，同時血管內皮生長因子參與了退變椎間盤新生血管的形成，與CD4+ T細胞、CD8+ T細胞以及激活的B細胞（IgG+、IgM+）一起對腰腿痛產生協同作用。Palmgren等[34]采用免疫組化技術觀察到椎間盤中有豐富的神經末梢，初步證實感覺神經末梢、交感神經末梢可能與椎間盤疼痛、椎間盤組織神經性炎癥及椎間盤突出的血流調節有關。

5生物力學機制

生物力學因素是腰椎間盤突出的重要誘因之一。早在20世紀80年代，Broberg等[35]發現軟骨終板易受力學破壞的影響，這是椎間盤結構的薄弱環節。正常人體椎間盤的軟骨終板具有阻擋髓核突入椎體的作用，并可吸收由于脊柱機械負荷產生的流體靜力壓。Natarajan等[36]通過運動節段的有限元模型分析椎間盤退變，實驗顯示椎體運動節段的力學破壞總是始于軟骨終板和其下骨質的分離。盧廷勝等[37]對腰椎半椎板術后尸體標本進行生物力學檢測，在椎間盤突出患者中，經過軸向載荷作用，腰椎易發生垂直不穩，關節突損傷，軸向剛度下降，這導致彎曲剛度只達到正常的一半；在極限強度試驗下，椎體、軟骨終板、后部關節突及椎弓根發生不穩定和變形。Lotz等[38]的研究顯示椎間盤細胞的凋亡程度與脊柱負荷的大小及持續時間成正比。Hutton等[39]通過對狗椎間盤施壓設計椎間盤退變模型，取椎間盤（L1～L2和L3～L4）進行免疫組織化學分析和酶聯免疫吸附試驗，以T12～L1和L4～L5為對照，證實了一段時間內施加在椎間盤上的高壓縮力引發蛋白聚糖和膠原的變化。閆家智等[40]通過正常和退變L3～4椎體的有限元模型，退變椎間盤的最大應力從正常的髓核中央轉移集中至軟骨終板的外周偏后，這是椎體的薄弱環節，椎體上下關節突關節面的應力較正常明顯增大，壓力從椎體前柱轉移到小關節，使小關節軟骨負載和骨贅生長，最終導致腰痛。黃菊英等[41]研究不同作用方向下L3～L5椎間盤應力的生物力學模型，得出椎間盤突出后重點集中于纖維環后外側，但椎間盤突出后，髓核水分減少，體積縮小，壓力減輕，降低了椎間盤壓力的均勻分配，使纖維環的應力增大，椎間盤不能發揮吸收應力的作用，最終引起軟骨終板破裂，椎間盤物質通過裂口進入椎體，妨礙了椎間盤營養的供應，導致椎間盤突出，這種模型的建立使臨床醫生在對腰背疼痛的治療時可以選擇更精準的靶點。Iatridis等[42]引入與載荷相關的物質雙向性系數，與單純的考慮多孔彈性建立的退行性變椎間盤有限元模型相比，發現椎間盤內液態物質承受的應力增加，固態物質承受的應力降低。以上研究均顯示，目前大概的應力分布研究已經有初步了解，但是從生物力學角度的研究仍有不足。

對于腰椎間盤突出癥引發疼痛的原因，已從單純機械壓迫深入到生物力學、細胞因子、免疫分子水平進行了諸多研究，但是以自身免疫反應表達為主，還是以神經根刺激介導為主，仍待進一步研究證實。目前的研究仍存在很多不足之處，例如在免疫分子學的機制研究尚缺乏客觀依據，對于腰椎間盤突出癥的免疫學治療仍鮮有報道，對于如何阻止退變或促進已退變損傷椎間盤的修復相關研究至今仍困難重重。筆者認為未來的研究尚需建立更多合理的實驗模型，為臨床上預防和治療腰椎間盤突出癥引發的疼痛提供更加科學有力的指導依據。

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