AT1R基因多態性對高血壓并舒張功能不全患者厄貝沙坦治療效果的影響

陳偉達 崔瓏饒 董天崴

[摘要]目的 觀察AT1R基因多態性對原發性高血壓患者厄貝沙坦降壓療效的影響。方法 選取2017年1月～2018年1月我院收治的100例原發性高血壓患者作為研究對象，根據血管緊張素Ⅱ-1型受體（AT1R）基因檢測結果將入選患者分為AA組、AC組和CC組，均給予厄貝沙坦進行治療。治療1個療程后，評估三組患者的臨床療效，觀察三組患者的血壓、心率、左室舒張功能指標、腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統指標與血漿腦尿鈉肽（BNP）表達水平的變化情況。結果 AA組的臨床療效優于AC組與CC組，三組的臨床療效比較差異有統計學差異（P<0.05）；治療前、后AA組患者的血壓、心率低于AC組、CC組，AC組低于CC組，三組比較差異均有統計學意義（P<0.05）；治療前、后AA組的舒張早期峰值血流速度（EPFV）、EPFV/APFV高于AC組與CC組，AC組高于CC組，AA組舒張晚期峰值血流速度（APEV）、等容舒張時間（IVRT）、E峰減速度時間（DT）、E/Em低于AC組與CC組，AC組低于CC組，三組比較差異有統計學意義（P<0.05）；治療前、后AA組患者的醛固酮（ALD）、血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）、BNP表達水平低于AC組、CC組，AC組低于CC組，三組比較差異有統計學意義（P<0.05）。結論 AT1R基因不同類型可影響厄貝沙坦的降壓效果，在AA型、AC型與CC型中AA型患者療效最佳，CC型療效最差，同時CC型患者的左心功能與ALD、AngⅡ及血漿BNP均差于AA型、AC型患者。

[關鍵詞] AT1R基因；高血壓；舒張功能不全；厄貝沙坦

[中圖分類號] R587.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）12（c）-0008-05

[Abstract] Objective To observe the influence of AT1R gene polymorphism on Irbesartan in the treatment of patients with hypertension complicated with diastolic dysfunction. Methods A total of 100 patients with essential hypertension treated in our hospital from January 2017 to January 2018 were selected as the subjects. According to the results of AT1R gene detection， they were divided into AA group， AC group and CC group， all of whom were treated with Irbesartan. After one course of treatment， the clinical efficacy of the three groups was evaluated， and the changes of blood pressure， heart rate， left ventricular diastolic function， renin-angiotensin-aldosterone （RAAS） system and plasma BNP expression were observed in the three groups. Results The clinical efficacy of AA group was better than that of AC group and CC group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Before and after treatment， the blood pressure and heart rate of the AA group were lower than those of the AC group and CC group， and those of the AC group was lower than those of CC group， there were statistically significant differences among the three groups （P<0.05）. Before and after treatment， EPEV and EPEV/APEV in the AA group were higher than those in the AC group and the CC group， and those in the AC group were higher than those in the CC group， APEV， IVRT， DT and E/Em in the AA group were lower than those in the AC group and the CC group， and those in the AC group were lower than those in the CC group， and there were statistically significant differences among the three groups （P<0.05）. Before and after treatment， the expression levels of aldosterone （ALD）， angiotensin Ⅱ （Ang Ⅱ） and BNP in the AA group were lower than those in the AC group and the CC group， and those in the AC group were lower than those in the CC group， and there were statistically significant differences among the three groups （P<0.05）. Conclusion Different types of AT1R gene can influence the hypotensive effect of erbesartan， among AA， AC and CC， AA has the best curative effect and CC has the worst curative effect， at the same time， the left cardiac function， ALD， Ang Ⅱ and plasma BNP of CC patients were inferior than those of AA and AC patients.

[Key words] AT1R gene； Hypertension； Diastolic dysfunction； Irbesartan

原發性高血壓（EH）是臨床上一種最為常見的心腦血管病變，近年來隨著我國人民生活方式、飲食結構的改變與社會老齡化結構的加深，我國EH的發生率呈出逐年上升的趨勢。2016年原國家衛計委公布的數據顯示我國18歲以上的人群中高血壓發病率為25.2%，較2002年時上升了6.4%[1]。當血壓長期處于高于正常范圍上限的狀態時，可對心、腦、肝、腎及血管等靶器官形成嚴重損傷，而繼發左室舒張功能不全，甚至誘發急性心腦血管意外而危及患者的生命[2-4]。EH的形成原因較為復雜，目前認為其主要與遺傳因素及高脂高鹽飲食、嗜酒、肥胖等環境因素的共同作用相關。有30%～40%的EH與基因遺傳的特質性密切相關[5]。有研究表明，血管緊張素Ⅱ-1型受體（AT1R）基因多態性與EH患者繼發舒張性心功能不全具有相關性[6]。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑是治療EH的常用藥物，但其療效具有個體差異，本研究旨在探討AT1R基因多態性對其療效與患者左室舒張功能的影響，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取我院2017年1月～2018年1月收治的100例原發性高血壓合并心臟舒張功能不全的患者作為研究對象，根據AT1R基因不同類型劃分為AA組、AC組與CC組?；颊呓浘酆厦告準椒磻≒CR）檢測AT1R基因后符合AA型的40例，符合AC型的30例，符合CC型的30例。AA組中因患者自愿退出研究剔除1例，實際納入39例；AC組中因患者自愿、交通意外傷害與肺炎而剔除3例，實際納入27例；CC組中因心腦血管意外剔除2例，實際納入28例。AA組中男21例，女18例；年齡45～78歲，平均（61.54±8.16）歲；高血壓病程8～21年，平均（8.07±4.96）年；合并疾病：糖尿病11例，高脂血癥16例，冠心病5例。AC組中男15例，女12例；年齡46～79歲，平均（62.01±8.69）歲；高血壓病程7～22年，平均（14.63±5.32）年；合并疾病：糖尿病9例，高脂血癥11例，冠心病4例。CC組中男16例，女12例；年齡45～78歲，平均（60.92±7.83）歲；高血壓病程6～21年，平均（13.96±5.17）年；合并疾?。禾悄虿?1例，高脂血癥12例，冠心病6例。三組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會批準后開展。

1.2納入及排除標準

診斷標準：符合《中國高血壓防治指南》中關于原發性高血壓的診斷標準[7]及《射血分數正常心力衰竭診治的中國專家共識》中關于射血分數正常的心力衰竭（HFPEF）標準[8]。納入標準：①同時符合上述原發性高血壓診斷標準與HFPEF診斷標準的患者；②經本院超聲心動圖檢查顯示左心室收縮功能正?；蛴休p度異常，左心室射血分數>45%；③左心室舒張功能異常；④紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級；⑤在了解本次研究內容后自愿參加且簽署知情同意書的患者。排除標準：①繼發性高血壓、妊娠期高血壓等其他類型高血壓患者；②肝、腎功能嚴重不全患者；③妊娠期、哺乳期、心腦血管意外急性期、手術或嚴重外傷恢復期患者；④合并慢性阻塞性肺疾病患者；⑤合并心臟瓣膜病、心肌病、縮窄性心包炎等心臟疾病的患者；⑥有血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）類藥物禁忌證的患者；⑦研究過程中失訪的患者；⑧突發心腦血管意外、其他重大疾病或創傷可影響研究結果的患者；⑨要求退出研究的患者。

1.3方法

三組均采取完全相同的治療方法。給予厄貝沙坦片（商品名：安博維，150 mg/片，賽諾菲有限公司生產，國藥準字J20080061）150 mg/次，1次/d，于清晨空腹口服，3個月為1個療程。三組患者均于治療期間停服其他抗高血壓藥物。

1.4觀察指標

治療1個療程后，評估三組的臨床療效，觀察三組患者的血壓指標：收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP），心率（HR），左室舒張功能指標：舒張早期峰值血流速度（EPFV）、舒張晚期峰值血流速度（APFV）、兩者比值（EPFV/APFV）、等容舒張時間（IVRT）、E峰減速度時間（DT）、二尖瓣口舒張早期E波的峰值流速與二尖瓣環運動的峰值速度比值（E/Em），腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統指標：醛固酮（ALD）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）與血漿腦尿鈉肽（BNP）表達水平的變化情況。

1.5評價標準

①臨床療效參照《中國高血壓防治指南》之相關標準評估[7]。以非連續3次檢測血壓水平達到正常范圍，或DBP下降≥20 mmHg為顯效；以DBP下降10～19 mmHg為有效；以未達上述標準或血壓較治療前升高為無效?？傆行?（顯效+有效）例數/總例數×100%。②左室舒張功能使用超聲心動圖檢測，全部患者均于治療前、后行二維超聲、常規M型超聲、多普勒與TDI檢查。③ALD、AngⅡ、血漿BNP檢測，采集全部患者治療前、后清晨空腹外周靜脈血樣3 ml，分離血漿，以化學發光方法檢測ALD、AngⅡ水平，以免疫層析法檢測BNP水平。

1.6統計學方法

使用SPSS 21.0統計學軟件進行數據分析。其中等級數據采取非參數秩和檢驗，三組間計量數據采取單因素方差分析，進一步兩兩對比采取比LSD-L分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1三組患者臨床療效的比較

AA組的臨床療效優于AC組與CC組，三組臨床療效比較差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。

2.2三組患者血壓及心率的比較

治療前、后AA組患者的血壓、心率均低于AC組、CC組，AC組低于CC組，三組比較差異均有統計學意義（P<0.05）；三組治療后的血壓及心率均低于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）（表2）。

2.3三組患者左室舒張功能指標的比較

治療前、后AA組患者的EPEV、EPEV/APEV均高于AC組與CC組，AC組高于CC組，AA組APEV、IVRT、DT、E/Em低于AC組與CC組，AC組低于CC組，三組比較差異有統計學意義（P<0.05）；三組治療前后的各項左室舒張功能指標比較差異均有統計學意義（P<0.05）（表3）。

2.4三組患者RAAS系統指標及BNP的比較

治療前、后AA組患者的ALD、Ang Ⅱ、BNP表達水平均低于AC組與CC組，AC組低于CC組，三組比較差異有統計學意義（P<0.05）；三組治療后的ALD、Ang Ⅱ、BNP表達水平均低于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）（表4）。

3討論

我國人民收入水平顯著提高，日常飲食結構、出行方式等均發生較大改變，致使肥胖癥、高脂血癥等的發生率顯著提高，而肥胖、高血脂等均為原發性高血壓的危險因素。近年來，我國EH的發生率呈現出逐年增長且年輕化趨勢，而高血壓又是心腦血管病的重要誘因。臨床上約有40%以上的心腦血管疾病患者合并有EH，EH已經成為嚴重危害國民健康與生命安全的一項重要疾病[9-11]。有研究顯示，RAAS系統能夠通過控制血容量與外周循環阻力，發揮調節人體血壓水平的功效，其與EH的形成與演進具有密切相關性[12-14]。腎素也稱為血管緊張素原酶，由腎小球旁器中的球旁細胞合成分泌，為RAAS系統中的重要部分，通過腎靜脈渠道入血，水解產物為AngⅡ[15-16]。AngⅡ具有促使血管收縮、刺激腎上腺皮質分泌ALD，從而激活RAAS系統的作用，是導致血壓升高的一項重要內源性因素。AngⅡ還可經由增強氧化輔酶Ⅱ活性或者還原型輔酶Ⅱ而產生超氧負離子，起到誘導血管發生氧化應激反應，誘發內皮功能異常與炎癥應激反應的作用，從而導致提高動脈粥樣硬化與心血管病變的發生風險。人體在血壓異常升高的環境下，左心室的收縮度隨之增強以拮抗上升的外周阻力達到血液泵注全身的目的，長久可導致左心室重構，左心室于過度負荷下所形成的結構異變為左心室舒張功能發生異常的病理基礎[17-18]。高血壓性心室重構主要的臨床表現可見左心室肥厚（LVH）與心肌纖維化。左心室重構可致心肌的硬度上升、順應性降低，左心的舒張功能發生障礙，最終可形成室性心律失常、心肌缺血、心力衰竭以及腦卒中等疾病。BNP是Sudoh等學者于1988年豬腦發現的一種存在于豬腦中的腦利鈉肽[19]。當心室的應力上升、左心室肥厚以及容量負荷增大時，左心室可形成內源性的BNP表達升高。因此BNP的表達水平能夠準確反映出左心室舒張功能水平，是心功能不全的一項重要診斷依據。

厄貝沙坦是臨床上一種常用的抗高血壓藥物，能夠有效抑制RAAS系統的激活，拮抗AngⅡ的血管收縮力，減輕水鈉潴留從而起到降低血壓、抗心衰、保護心功能的作用。并且厄貝沙坦還具有逆轉LVH，預防左心室重構與血管重構的作用。但臨床上應用厄貝沙坦治療后臨床效果具有個體差異。有研究認為這種療效差異、患者的血壓水平、左室舒張功能及RAAS系統的激活程度等均與患者AT1R基礎的分型相關。AT1R基因的多態性與EH患者左室舒張功能、RAAS系統的激活、心腦血管疾病的發生風險及臨床療效等均具有密切相關性。Hindorff等[20]的研究顯示在EH白人中攜帶AT1R CC型基因的患者心衰與缺血性腦卒中的發生風險高于攜帶AT1R AA型的患者。

本研究結果顯示，應用厄貝沙坦治療后不同AT1R基因分型的患者臨床效果的差異有統計學意義（P<0.05），AA型患者療效最佳，而CC型患者療效最差。通過對比治療前后三組患者的血壓水平、心率、左心室舒張功能指標、RAAS系統指標與BNP水平，顯示治療前三組的各項指標差異均有統計學意義（P<0.05），提示攜帶有CC型的EH患者血壓水平更高、左心室舒張功能更低、RAAS系統激活程度也更嚴重。應用厄貝沙坦治療后，三組患者的上述各項指標均較本組治療前改善，提示厄貝沙坦對于攜帶有不同AT1R基因分型EH患者均具有明確療效。但治療后三組患者的各項指標差異仍有統計學意義（P<0.05），提示不同AT1R基因分型可對厄貝沙坦的療效產生影響，AA型患者上述各項指標均優于AC型與CC型患者，CC型患者上述各項指標最差，同時也提示AC型、CC型患者應通過聯合用藥、調節厄貝沙坦劑量等方法實現提高療效、縮短與AA型患者療效間差異的作用。鑒于本次研究的入選患者均為黃種人，認為AT1R基礎多態性對于患者的影響與白種人并無差異。

綜上所述，AT1R基因多態性對高血壓患者應用厄貝沙坦進行治療的效果可產生明確影響，攜帶有AT1R AA型基因的高血壓患者療效最理想，而攜帶有AT1R CC型的患者療效最差，但應用厄貝沙坦治療1個療程后，不同AT1R基因分型患者的血壓水平、心率、RSSA系統指標與左心室舒張功能指標均可得到有效改善。

[參考文獻]

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