狼瘡腎炎腎小管間質損傷的臨床分析*

黃雯靜 劉倩 王英 孟曉燕

（廣西壯族自治區柳州市工人醫院腎內科 柳州545005）

狼瘡腎炎（Lupus Nephritis，LN）是一種自身免疫性損害疾病，是系統性紅斑狼瘡（SLE）最易出現、最難治療的一種腎臟病并發癥，伴有明顯的腎臟損害，治療不及時容易危及患者生命安全。臨床發現約50%的SLE發病者會出現腎臟受累，如果進一步進行腎活檢，則幾乎所有的SLE患者都能檢測到腎臟病變，而其中有超過10%的患者會逐漸發展為慢性腎病，并最終進展為終末期腎衰竭，這是SLE患者主要死亡原因之一[1]。終末期腎衰竭患者需要通過透析治療或進行腎移植[2]，可見狼瘡腎炎給患者帶來很大的危害。世衛組織按臨床及病理表現將狼瘡腎炎分為6型，準確描述患者腎臟組織病理損傷，判斷病情活動度、臨床癥狀，可以個體化地制定治療方案及評估預后，更有針對性地加強治療，改善患者生存狀態，延長其存活期限。目前普遍推行的狼瘡腎炎的分型還是2003年世界腎臟病理學會發布的6類分型法，分型方法主要以腎小球損傷為依據。但狼瘡性腎炎造成的腎臟病變不僅僅累及腎小球，還可波及腎小管等部位，而且有研究報道，腎小管損傷發生率在狼瘡腎炎患者中非常高，可達51%[3]，這受到越來越多學者的關注。同時腎小管極有可能是狼瘡腎炎的病理損傷原始組織，是狼瘡腎炎重要的獨立參與者。因此，探討狼瘡腎炎腎小管損傷對于臨床研究狼瘡腎炎的治療方案、評估和改善患者預后都有著重要意義。本研究對狼瘡腎炎患者發生腎小管間質損傷（TIL）的情況作回顧分析，包括損傷發生率、損傷程度和差別等，判斷腎小管間質損傷對狼瘡腎炎患者預后的影響，以便向臨床醫師為患者制定有效的臨床治療方案提供參考?，F報道如下：

1 對象與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2013年9月～2016年5月于廣西壯族自治區柳州市工人醫院腎內科經腎活檢確診為狼瘡腎炎的300例患者的臨床資料。納入研究對象符合系統性紅斑狼瘡分類標準（系統性紅斑狼瘡最新分類標準誕生）[4]。對所有患者腎炎按LN病理分型標準（國際腎臟病協會及腎臟病理學會，2003年修訂）[5]重新進行病理分型。

1.2 腎臟組織病理評分 腎小管間質損傷的評分嚴格按照國際腎臟病協會及腎臟病理學會（2003年修訂）的評分標準[5]，采用半定量評分法，對以下4個項目進行評分。（1）間質炎細胞浸潤：無（0分）、輕度（1分）、中度（2分）、重度（3分）；（2）腎小管萎縮：無（0分）、小于25%（1分）、25%～50%（2分）、50%以上（3分）；（3）間質纖維化：無（0分）、輕度（1分）、中度（2分）、重度（3分）；（4）腎小管上皮細胞變性程度（包括上皮細胞顆粒變性及空泡變性）：無（0分）、小于25%（1分）、25%～50%（2分）、50%以上（3分）。將以上4個項目的得分累計后計算總分：0分為腎小管間質無病變；1～4分為輕度腎小管間質病變；5～8分為中度腎小管間質病變；9～12分為重度腎小管間質病變。狼瘡腎炎的病理活動采用Austin評分。腎小球病變慢性病變指數（CI）：（1）纖維性新月體（0～3分）；（2）腎小球球性硬化（0～3分）；（3）腎小管萎縮（0～3分）；（4）間質纖維化（0～3分）。狼瘡腎炎腎小球活動性指數（AI）：（1）毛細血管內細胞增殖（0～3分）；（2）細胞性新月體形成（0～6分）；（3）袢壞死 /核碎裂（0～6分）；（4）白細胞浸潤（0～3分）；（5）纖維素樣壞死（0～6分）；（6）微血栓（0～3分）。

1.3 臨床數據 所有臨床數據均來自廣西壯族自治區柳州市工人醫院電子病歷。臨床結局指標：（1）患者死亡；（2）患者血清肌酐升至基線值1.5倍；（3）患者進展為終末期腎病。臨床研究基線值取腎活檢時指標，應用MDRD公式計算eGFR值。

1.4 統計學分析 數據采用SPSS17.0統計學軟件進行處理。計數資料用%表示，采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗；計量資料用（±s）表示，符合正態分布的兩組間數據比較采用t檢驗；多組間比較采用方差分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 入選患者臨床、病理情況 300例狼瘡腎炎患者Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ（包括Ⅲ+Ⅳ）、Ⅳ（包括Ⅴ+Ⅵ）型分別有2例、58例、50例、190例，比例分別為 0.67%、19.33%、16.67%、63.33%。間質纖維化的發生率67.00%、腎間質炎細胞浸潤發生率86.67%、腎小管萎縮發生率66.67%、腎小管上皮細胞變性發生率55.00%。見表1。

表1 入選患者臨床特征及病理數據（±s）

表1 入選患者臨床特征及病理數據（±s）

注：高血壓?。貉獕骸?40/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；大量蛋白尿：＞3.5 g/24 h；血尿：尿紅細胞鏡檢＞3～5/HP；貧血：血紅蛋白男＜130 g/L，女＜120 g/L；血小板減少：血小板計數＜100×109/L；白細胞減少：白細胞計數＜4×109/L；血肌酐升高：肌酐＞110 μmol/L；高脂血癥：甘油三酯＞1.7 mmol/L或總膽固醇＞5.7 mmol/L；低補體：補體C3＜90 mmol/L；a：只有289例患者有抗核抗體檢測資料；b：只有251例患者有抗ds-DNA抗體檢測資料。

項目 n女性[例（%）]年齡（歲）高血壓病[例（%）]大量蛋白尿[例（%）]血尿[例（%）]貧血[例（%）]血小板減少[例（%）]白細胞減少[例（%）]血清肌酐升高[例（%）]高脂血癥[例（%）]低補體[例（%）]抗核抗體陽性率[例（%）]a抗ds-DNA抗體陽性率[例（%）]b活動性指數（分）慢性化指數（分）袢壞死和（或）核碎裂（分）細胞性新月體（分）纖維性新月體（分）纖維素樣壞死（分）毛細血管內細胞增殖（分）微血栓（分）腎小管萎縮（分）間質炎細胞浸潤（分）腎小球白細胞浸潤（分）間質纖維化（分）腎小管上皮細胞變性（分）300 300 300 300 300 300 300 300 300 300 300 289 251 300 300 300 300 300 300 300 300 300 300 300 300 300數值242（80.67）31.18±11.72 120（40.00）141（47.00）226（75.33）232（77.33）50（16.67）70（23.33）110（36.67）224（74.67）267（89.00）239（82.70）127（50.60）6.09±3.89 3.00±2.70 0.90±1.35 1.05±1.65 0.21±0.53 0.03±0.25 1.94±0.86 0.19±0.51 1.04±0.98 1.40±0.89 0.84±0.81 1.06±0.98 0.33±0.52

2.2 各型狼瘡腎炎腎小管間質損傷的比較 各型腎小管間質損傷程度比較采用χ2檢驗，結果顯示：Ⅱ型（無TIL及輕度TIL占81.03%）腎小管間質損傷程度明顯輕于Ⅲ型（無TIL及輕度TIL占60.00%）和Ⅳ型（無TIL及輕度TIL占48.42%），但Ⅲ型和Ⅳ型間差異無統計學意義（χ2=1.126，P=0.327）。四種類型之間比較，χ2=13.857，P=0.000。各型損傷的指標比較采用秩和檢驗，結果顯示：各指標評分之間差異有統計學意義（P＜0.05）。見圖1、表2。

圖1 各型狼瘡腎炎腎小管間質損傷比較

表2 各型狼瘡腎炎腎小管間質損傷評分（分，±s）

表2 各型狼瘡腎炎腎小管間質損傷評分（分，±s）

項目 腎小管上皮細胞變性 腎小管萎縮 間質炎細胞浸潤 間質纖維化Ⅰ型Ⅱ型Ⅲ型Ⅳ型t P值0.36±0.60 0.69±0.76 0.91±0.93 0.71±0.71 11.60 0.018 0.45±0.56 1.21±0.62 1.22±1.08 0.64±0.68 40.27 0.003 0.70±0.59 1.28±0.65 1.66±0.92 0.96±0.51 41.30 0.001 0.42±0.61 1.07±0.75 1.27±1.05 0.64±0.62 25.99 0.001

2.3 腎小管間質損傷對狼瘡腎炎Ⅳ型患者病理轉型的影響 300例患者進行腎活檢時有190例診斷為狼瘡腎炎Ⅳ型（包括Ⅴ+Ⅵ型），而對這190例患者進行重復活檢時，分別有56例轉為Ⅱ型，占比29.5%；有134例維持Ⅳ型或轉為Ⅲ型，占比70.5%。比較病理轉為Ⅱ型的56例患者、維持Ⅳ型或轉為Ⅲ型的134例患者的初次腎活檢結果，發現兩組患者之間腎小管間質損傷各指標比較均P＞0.05；比較病理轉為Ⅱ型的56例患者的兩次腎活檢的腎小管間質損傷程度，AI差異具統計學意義（P＜0.05），其他指標均P＞0.05；病理維持Ⅳ型或轉為Ⅲ型的患者重復腎活檢的相關指標分析可見，首次腎活檢與重復腎活檢兩組指標之間，AI明顯下降、CI明顯升高（均P＜0.05），其他指標均P＞0.05。見表3、表4。

表3 狼瘡腎炎Ⅳ型轉為Ⅱ型的患者兩次腎活檢相關指標的比較（分，±s）

表3 狼瘡腎炎Ⅳ型轉為Ⅱ型的患者兩次腎活檢相關指標的比較（分，±s）

組別 n 間質炎細胞浸潤 腎小管萎縮 間質纖維化 腎小管上皮細胞變性 AI CI首次重復t值P值56 56 1.33±0.72 1.00±0.65 1.810 0.096 0.73±0.80 0.93±0.59 0.966 0.317 0.93±0.70 0.93±0.59 0.287 0.799 1.00±0.76 2.53±0.92 1.164 0.291 8.67±4.01 2.53±0.92 3.904 0.002 2.27±2.15 2.53±1.60 1.149 0.250

表4 狼瘡腎炎維持Ⅳ型或轉為Ⅲ型的患者兩次腎活檢相關指標的比較（分，±s）

表4 狼瘡腎炎維持Ⅳ型或轉為Ⅲ型的患者兩次腎活檢相關指標的比較（分，±s）

注：AI：活動性指數；CI：慢性化指數；t值1、P值1：轉為Ⅱ型的患者與維持Ⅳ型或轉為Ⅲ型的患者間的首次腎活檢病理比較結果。

組別 n 間質炎細胞浸潤 腎小管萎縮 間質纖維化 腎小管上皮細胞變性 AI CI首次重復t值P值t值1 P值1 134 134 1.81±0.79 1.61±0.87 0.736 0.469 1.726 0.073 1.17±0.90 1.47±0.91 0.810 0.418 1.312 0.171 1.25±0.94 1.56±0.91 1.160 0.246 0.987 0.324 1.24±0.92 1.09±0.90 0.345 0.730 0.692 0.531 9.31±3.69 5.36±2.74 4.460＜0.001 0.312 0.604 3.33±2.45 4.83±0.91 2.170 0.030 1.022 0.235

3 討論

SLE是一種典型的自身免疫性炎癥疾病，可對機體多個臟器造成不同程度的損害，是嚴重危害人體健康的常見疾病。狼瘡腎炎是SLE最常見、最難治的一種腎臟并發癥，伴有明顯的腎臟損害。目前國際上主要依據腎小球損傷后的病理改變對狼瘡腎炎進行分型，但狼瘡性腎炎造成的腎臟病變不僅累及腎小球，還會波及腎臟的其他各個部位[6～8]。Park等[9]指出，他們對93例狼瘡腎炎患者研究后發現，33%的患者會出現腎小管間質免疫損傷。本研究結果中，腎小管萎縮發生率66.67%，間質纖維化的發生率67.00%，腎間質炎細胞浸潤發生率86.67%，腎小管上皮細胞變性發生率55.00%。

研究發現，各型LN患者的腎小管間質損傷程度不一，在病程中損傷類型可發生轉變，Ⅲ型和Ⅳ型狼瘡腎炎患者腎小管間質損傷程度更嚴重。我們對Ⅳ型LN患者通過首次活檢、轉型后再次活檢發現，腎小管間質損傷程度在轉型前和轉型后未有明顯改變，說明損傷程度并不影響其病理轉型，因此也印證了腎小管間質損傷與腎小球發生病變有關，而且有可能是LN的獨立致病因素。

另外，本研究還發現腎小管間質損傷會影響到患者預后的改善，損傷表現越重，預后越差，主要原因是該類患者持續性的大量蛋白尿，促使腎功能持續惡化，且各種治療對疾病慢性化、硬化性病變所起的效果并不明顯。本研究結果與近年來國內外相關研究結果[10～12]是一致的。此外，由于腎小管間質損傷的發生率較高，準確把握腎小管間質損傷的獨立發病機制，對于為患者制定可行有效的治療方案、準確評估預后都有著重要意義。然而本研究存在一定的局限性：（1）未進一步探討腎小管間質損傷在狼瘡腎炎病發病機制中的作用；（2）選取研究的各型患者病例數差異過大，如Ⅰ型患者只有2例，Ⅳ型患者卻有190例，樣本量太少、差異太大以致極容易造成研究結果的偏倚，缺乏可靠性；（3）本研究采用了單中心回顧性研究，并非多中心隨機對照研究，因此選擇偏倚大，同時也因為治療方案的個體化原因，一定程度上影響了患者的預后及病理轉歸。

綜上所述，腎小管間質病變程度的確定對臨床制定LN的早期治療方案，預測及評估預后，監測和確定療效都有著積極意義。因此，下一步仍然需要更嚴格的多中心、大樣本前瞻性的研究，全方位分析患者的臨床及病理改變，向臨床醫師為患者制定更具療效的治療方案提供更多依據。