系統性紅斑狼瘡并代謝綜合征的相關因素分析及MIF相關性研究＊

張娜，王友蓮

(江西省人民醫院二部內分泌風濕免疫科，南昌 330006)

系統性紅斑狼瘡(SLE)是一種累及多系統、多器官并有多種自身抗體出現的自身免疫性疾病。SLE女性患者患心血管疾病的風險較正常人群高5倍以上，而在年輕患者中，其風險可高達50倍[1]。心血管風險的增加是SLE患者死亡率增多的主要原因。代謝綜合征（MS）是多種代謝成分異常集聚的病理狀態，包括糖耐量減低、糖尿病、中心性肥胖(腹型肥胖)、脂代謝紊亂及高血壓等，是導致糖尿病以及心腦血管疾病的高危因素。體內炎癥反應，補體激活，腎臟累積、血栓形成、代謝綜合征均已被證明是SLE患者動脈粥樣硬化的危險因子[2，3]。巨噬細胞移動抑制因子（MIF）是具有多效炎性介質功能的細胞因子。許多疾病都有MIF水平的升高，如2型糖尿病、動脈粥樣硬化、類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡等。糖皮質激素（GC）是系統性紅斑狼瘡治療的主要藥物，也是引起糖尿病等多種代謝性疾病的重要原因。MIF是唯一被認為具有負向調節糖皮質激素抗炎作用的細胞因子，它與全身或局部炎癥有關，且與自身免疫性疾病等緊密相關[4]。本研究旨在探討SLE患者并發代謝綜合征的相關因素，了解患者體內MIF水平及其對疾病的影響，從而提高SLE患者的緩解率及生存率。

1 對象和方法

1.1 研究對象 收集2015年7月至2018年7月在江西省人民醫院住院的年齡≥18歲SLE患者共120 例，女 115 例，男 5 例，平均年齡（35.6±6.13）歲，符合1997年美國風濕病學會（ACR）關于SLE的分類標準。排除標準：合并妊娠、感染及重要臟器功能衰竭。采用2009年國際糖尿病聯合會流行病學與防治小組等聯合聲明中關于中國人代謝綜合征的診斷標準，符合下述5條中的3條或以上者即可診斷MS：男性腹圍 （WC）≥85cm，女性WC≥80cm；男性高密度脂蛋白（HDL）＜1.0mmol/L，或女性＜1.3mmol/L，或已接受治療；甘油三酯（TG）≥1.7mmol/L，或已接受治療；血壓≥130/85mmHg，或已接受治療；或此前已診斷患有高血壓病；空腹血糖≥5.6mmol/L，或已確診為2型糖尿病，或已接受治療。將SLE患者分為MS組和非MS組，MS組45例，男 2例，女 43例，女性比例為 95.5%，；非 MS組75例，男3例，女72例，女性比例為96%，兩組間性別比例等一般資料差異無統計學意義 （P＞0.05）。對照組120例，隨機選取我院體檢中心人群，與SLE年齡性別匹配，無SLE及其他自身免疫性疾病，無妊娠、感染及重要臟器功能衰竭。

1.2 研究方法 記錄所有SLE患者病程、腎臟以及血液損害情況、SLE疾病活動指數（SLEDAI）。測量兩組對象的身高、體重、血壓、腹圍（WC），計算體質量指數（BMI）。檢測血白細胞計數、血紅蛋白、血小板、空腹血糖、甘油三酯 （TG）、高密度脂蛋白（HDL）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）水平、C 反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）、補體 C3、補體C4、免疫球蛋白 G（IgG）、dsDNA抗體以及巨噬細胞移動抑制因子（MIF）水平。血MIF使用美國RayBio Human MIF ELISA試劑盒，檢測時按試劑盒說明書操作。

1.3 統計學方法 采用SPSS 16.0統計軟件進行數據分析，計量資料以（x±s）表示，正態分布的兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，非正態分布的兩組間比較采用秩轉換的非參數檢驗；計數資料采用百分位數表示，組間比較采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 SLE與正常對照組比較 SLE組MS的發生率為37.5%，對照組為16.67%，兩組間的比較其差異具有統計學意義（P<0.05）。SLE組HDL水平低于正常組，而TG、TC水平較高（P<0.05）。SLE組高血壓的比例為29.17%，而對照組為6.67%，兩組間比較差異有統計學意義（P<0.01）。SLE組和對照組的高血糖、高腹圍比較差異無統計學意義（P>0.05）。SLE組MIF水平顯著高于對照組（P<0.01）。見表1。

2.2 SLE合并MS（SLE-MS組）與SLE不合并 MS（n-SLE-MS組）比較 SLE合并 MS（SLE-MS組）與SLE不合并MS（n-SLE-MS組）比較，發病年齡偏大，病程較長，且BMI值及腹圍也較大 （P<0.05）。SLE-MS組患者的收縮壓、舒張壓、TG、TC、LDL、空腹血糖水平高于n-SLE-MS組，差異有統計學差異（P<0.05）。SLE-MS組患者的血沉、發生腎損害的比例高于n-SLE-MS組，差異有統計學差異（P<0.05）。SLE-MS組患者的 MIF為 5.33±0.31，n-SLE-MS 組為 3.78±0.55，兩組間比較差異有顯著統計學差異（P<0.001）。兩組間的HLD、dsDNA陽性率、補體C3及C4水平、SLEDAI評分、血液系統損害比例、CRP和IgG水平比較無顯著差異（P>0.05）。 見表 2。

3 討論

許多的研究[5，6]均已證明，系統性紅斑狼瘡（SLE）患者的代謝綜合征（MS）的發病率明顯升高。在劉升云等[7]對中國SLE的代謝綜合征發病率的研究中，SLE患者合并MS的發病率為34.2%，而其研究正常人群對照組的MS發病率則為14.8%。本研究中，SLE患者合并MS的發病率為37.5%，正常人群MS發病率為16.67%，與其相符。與正常人群相比，SLE患者更易出現以HDL下降、TC及TG升高為表現的血脂紊亂，且血壓升高也更為常見。

表1 SLE組與正常對照組比較

續表2

本研究進一步將SLE患者分為兩組，合并MS組（SLE-MS）以及未合并 MS 組（n-SLE-MS）。研究發現，SLE-MS組的發病年齡和病程均長于n-SLE-MS組。說明隨著SLE患者年齡的不斷增長以及病程的延長，更易發生MS。SLE-MS組患者的BMI及腹圍均大于n-SLE-MS組，提示SLE合并MS組更易出現腹型肥胖。我們也發現，SLE合并MS組患者的收縮壓及舒張壓水平均高于n-SLEMS患者，由此可知SLE伴高血壓的患者較血壓正常的患者更易合并MS。脂代謝紊亂是MS重要的組成部分。本研究中，SLE-MS組的TG、TC、LDL水平較n-SLE-MS組明顯升高。分析原因，有以下幾種可能性：1.各種炎性介質如IL-1、TNF-a作用。2.糖皮質激素的使用對脂代謝有影響。3.SLE累及腎臟時，可引起低蛋白血癥，同時可促進LDL的合成。4抗心磷脂抗體、抗β2糖蛋白抗體等可增加巨噬細胞對脂質的攝取功能。

我們的研究也發現，SLE-MS組患者的空腹血糖高于n-SLE-MS患者。胰島素抵抗（IR）是糖尿病的主要病理生理改變之一[7，8]。體內升高的瘦素水平以及下降的脂肪鏈接蛋白水平可能參與了IR及MS的發生及發展。

腎臟是SLE患者最常累及的臟器之一，可達到40%-60%。我們的研究發現，SLE-MS組患者較n-SLE-MS患者更易出現腎臟損害。其發生原因除與腎臟丟蛋白引起低蛋白血癥，引起血脂紊亂有關，也認為與腎功能損害后RAAS系統激活有關。

我們的研究發現，SLE-MS組患者與n-SLEMS患者的補體C3、補體C4、dsDNA滴度、IgG水平、SLEDAI評分以及血液系統累及比例無明顯差異。分析其原因，考慮與我們兩組入組的患者的病情接近有關。

巨噬細胞移動抑制因子(MIF)是一種促炎性細胞因子，可通過啟動固有性和適應性免疫途徑介導機體應答感染和應激[9]。本研究中，SLE患者的MIF水平明顯高于正常對照人群，SLE合并MS組的患者的MIF水平高于SLE未合并MS組患者。有研究發現，MIF在SLE患者循環中的T淋巴細胞中的水平高于其在B淋巴細胞和巨噬細胞中的兩倍。MIF可以為B淋巴細胞增值提供信號，從而維持B細胞的高敏性[10]。此外，糖皮質激素的應用也進一步影響了MIF的水平。說明MIF參與了SLE的疾病過程。許多促動脈粥樣硬化物質，比如低密度脂蛋白（LDL）、血管緊張素Ⅱ，以及局部血管壁變厚、缺氧等都可刺激MIF表達，而上調MIF介導的脂肪組織的炎癥促進胰島素抵抗、動脈粥樣斑塊的形成[11]。許多臨床及動物實驗都證明，胰島素抵抗、肥胖、2型糖尿病等代謝性疾病均有MIF高水平的表達。說明，MIF參與了SLE患者腹型肥胖、高血糖、高血壓、血脂紊亂等代謝異常狀態的形成，最終導致其MS的發生發展。SLE患者可有多臟器的累及，其中，以腎臟累及最為常見。狼瘡性腎炎患者體內的MIF可保持聚積在靶組織的巨噬細胞中，使得腎小球毛細血管內皮損失，從而保持其致炎作用持續存在[12]，最終導致腎臟損害。