甲狀腺相關(guān)性眼病的藥物治療進(jìn)展

王晨秀 綜述；霍亞南，沈群 審校

(江西省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，南昌 330008)

甲狀腺相關(guān)性眼病 （thyoid-associated ophthalmothy，TAO），是由甲狀腺疾病引起的累及眼眶組織的炎性損害，多見于Graves病（Graves disease），也可見于慢性淋巴性甲狀腺炎、甲狀腺功能正常者。患者表現(xiàn)為結(jié)膜充血水腫、復(fù)視、視力減退、眼部腫痛、眼內(nèi)異物感、眼球活動受限，嚴(yán)重者角膜外露、角膜炎、失明。發(fā)病呈雙峰分布，以40歲左右為發(fā)病高峰，60歲左右為發(fā)病的次高峰，女性多見，男女比例為1：6。目前明確的危險因素包括甲狀腺功能亢進(jìn)癥的放射碘治療、吸煙、治療前的高T3水平、50%TBIL抑制或TSI＞8.8IU/L、治療前的TRAb高水平和放射碘治療后的甲狀腺功能減退癥[1]。目前的發(fā)病機制不完全清楚，部分患者的臨床療效欠佳，影響患者的預(yù)后及生活質(zhì)量。眼部的CT或MRI檢查有助于明確診斷[2]。TAO的治療主要包括藥物、眼眶放療、免疫抑制劑及手術(shù)等治療方法。輕度TAO常呈自限性，一般無需特殊處理。本文針對中重度TAO的藥物治療的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 糖皮質(zhì)激素治療

TAO已經(jīng)有幾十年的歷史，目前為止糖皮質(zhì)激素仍是治療中、重度活動期TAO的首選治療方法。有口服、靜脈及局部注射3種方式。一直以來，如何取得良好療效和避免不良反應(yīng)是糖皮質(zhì)激素治療TAO的難題。口服途徑是TAO的經(jīng)典治療方法，臨床上應(yīng)用廣泛。2008年EUGOGO共識推薦的口服途徑起始劑量為80-100mg/d或是1mg（Kg·d）[3]，2008 年中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌分會甲亢指南推薦潑尼松80mg/d，隨后根據(jù)眼病的臨床評估逐漸減量，平均每2-4周減2.5-10mg，最小量維持?jǐn)?shù)月[4]。在減量期間或停藥后復(fù)發(fā)者需要延長維持時間。眼眶局部用藥包括結(jié)膜下或球后注射，一般是曲安西龍20mg/周，總療程4周。糖皮質(zhì)激素的靜脈治療方法在過去20年內(nèi)受到廣泛的關(guān)注，是目前臨床應(yīng)用較多的治療方案之一，目前靜脈給藥臨床方案眾多，臨床上尚未得到統(tǒng)一，見表1。

表1 常用的糖皮質(zhì)激素靜脈治療方案

有研究證實，眶周局部注射糖皮質(zhì)激素可以改善復(fù)視、減輕眼外肌的運動障礙[5]。但也有學(xué)者認(rèn)為只有當(dāng)口服或是靜脈給藥有禁忌時才可考慮局部給藥[6]。局部用藥的有效率為43%[7]。靜脈與口服的糖皮質(zhì)激素給藥方式對TAO效果似乎存在較大的差異，靜脈有效率明顯高于口服途徑。Akarsu報道單純使用大劑量糖皮質(zhì)激素靜脈療法治療有效率88.9%(16/18)，而口服途徑有效率僅為66.7%（10/15）[8]。Aktaran報道的口服途徑有效率更低，為48.1%(13/27)[9]。部分患者對糖皮質(zhì)激素不敏感，可能與激素受體的分布或是受體亞型的不同有關(guān)系。

糖皮質(zhì)激素治療的最大的缺點在于它的副作用，常見的有：血糖增高、消化性潰瘍、肝炎、角膜炎及行為改變[10]。局部用藥不良反應(yīng)僅局限于眼部的不適或疼痛，結(jié)膜出血等較為少見。不良反應(yīng)發(fā)生率糖皮質(zhì)激素靜脈途徑為（56%），顯著低于口服途徑（81%）[7]。要引起重視的是有大劑量糖皮質(zhì)激素靜脈使用導(dǎo)致肝衰竭的個案報告[11]。可能與糖皮質(zhì)激素的累積劑量有關(guān)，一般建議甲潑尼松龍使用總量不超過6g。我們認(rèn)為糖皮質(zhì)激素治療TAO的研究多數(shù)是隊列研究或非隨機對照研究，樣本量小，異質(zhì)性較大，并不能很好地解答糖皮質(zhì)激素運用途徑及劑量有效性、安全性的優(yōu)劣。因此，還需要大樣本的隨機對照研究為此提供循證學(xué)依據(jù)。

2 放射性核素

目前研究比較多的云克（99Tc-MDP），主要針對Graves合并TAO的患者。云克由低價位的锝和亞甲基二磷酸鹽組成。作用機制可能是通過1.清除體內(nèi)自由基，防止自由基對眼眶內(nèi)組織的破壞2.抑制免疫復(fù)合物的形成，降低TRAb等。歐陽偉等研究發(fā)現(xiàn)使用云克治療Graeves’眼病的患者，能夠有效改善突眼度及眼球活動障礙，有效率為83.3%，并且在治療過程無明顯的副作用[12]。目前有多個研究證實云克治療TAO效果尚可，甚至可能優(yōu)于糖皮質(zhì)激素。也有部分學(xué)者將云克與其他藥物連用，如糖皮質(zhì)激素，雷公藤多苷，來氟米特等也取得了滿意的效果。99Tc在體內(nèi)半衰期較長，無明顯副作用。但因價格問題及使用時間尚短，遠(yuǎn)期療效還有待進(jìn)一步研究。也有單使用慢作用抗風(fēng)濕藥物取得比較好臨床效果的研究，如梁怡等發(fā)現(xiàn)來氟米特（72.4%）治療TAO，CAS評分下降較糖皮質(zhì)激素（57.6%）及甲氨蝶呤（58.1%）效果要好[13]。目前尚缺乏有說服力的研究。

3 免疫治療

傳統(tǒng)的治療TAO的藥物都各自有各自的局限性。但隨著發(fā)病機制以及免疫治療的研究進(jìn)展，抑制抗原和阻斷炎癥反應(yīng)可能是治療的重要轉(zhuǎn)變方向，因此不少新型藥物問世，開辟了TAO治療的新途徑。腫瘤壞死因子a（tumor necrosis factor-a TNF-α）與TAO密切相關(guān)，可激活多種炎癥細(xì)胞，參與炎癥反應(yīng)，TAO患者的眶周脂肪研究就發(fā)現(xiàn)患者眼外肌的腫脹程度與TNF-α信使RNA的表達(dá)密切相關(guān)。目前阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗及依那西普等融合蛋白類等有證據(jù)證實能有效降低TNF-α的活性，緩解炎癥反應(yīng)[14]。己酮可可堿被證實不僅能夠減少人類白細(xì)胞DR抗原的表達(dá)，還能控制TNF-α的轉(zhuǎn)錄，從而避免前脂肪細(xì)胞分化成脂肪細(xì)胞，改善非活動期患者的突眼癥狀。利妥昔能夠與B淋巴細(xì)胞表面的CD20抗原結(jié)合，阻斷B細(xì)胞的活化與分化，進(jìn)而減輕TAO患者的自身免疫反應(yīng)，Salvi等研究發(fā)現(xiàn)利妥昔對TAO患者的炎癥反應(yīng)及降低CAS方面，效果較糖皮質(zhì)激素更明顯[15]。Kelvin對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)欠佳的TAO患者予利妥昔治療后，發(fā)現(xiàn)患者的眼眶炎癥及視神經(jīng)病變得到顯著的改善[16]。不良反應(yīng)有尿路感染、高血壓急癥、輸液反應(yīng)，有導(dǎo)致急性肺損傷的報告[17]。但目前還處于嘗試性治療階段，缺乏大樣本、隨機對照研究。胰島素樣生長因子受體（insulin growth factor-1 receptor，IGF-1R）介導(dǎo)的信號通路提高了TSH或TSHR激活抗體誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖，若阻斷IGF-1R信號通路時，可以減弱其在眼眶成纖維細(xì)胞的下游信號通路，從而減輕眼眶組織免疫反應(yīng)及炎癥反應(yīng)。基于此原理，北美進(jìn)行的對88例TAO患者采用人單克隆抗體IGF-1R靜脈沖擊治療發(fā)現(xiàn)可明顯減輕眼球突出度、減少臨床活動評分，顯示出極好的臨床效果，有可能是TAO治療的重大突破[18]。也有通過生長抑素類物質(zhì)奧曲肽和蘭瑞肽抑制成纖維細(xì)胞分泌IGF-1，從而達(dá)到減輕軟組織病變的目的[19]。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子PPARγ在分化脂肪細(xì)胞中發(fā)揮著重要作用，若是在TAO患者的球后成纖維細(xì)胞中加入PPARγ激動劑，脂肪細(xì)胞的數(shù)量將增加，體積也將增大，且信使RNA的表達(dá)也增加，證明PPARγ對TAO患者眼眶成纖維細(xì)胞增生及脂肪分化有促進(jìn)作用。因此PPARγ的拮抗劑如雙酚丙烷二環(huán)氧丙醚可能有抑制眶內(nèi)脂肪分化的作用。與正常人相比，TAO患者環(huán)加氧酶2（COX-2）的信使RNA表達(dá)量明顯增加，并和疾病活動程度高呈正相關(guān)，且COX-2的抑制劑在一些臨床試驗中也被證實了有效的治療效果。

國外有塞來西布、雙氯芬酸等治療TAO有效的研究報道，但樣本量小，且非常的局限，有效劑量、毒副作用尚不清楚，不能做為TAO的常規(guī)臨床治療方法。基因治療眼病目前還處于實驗研究的起步階段，還面臨許多亟待解決的問題，比如目的基因的尋找、動物模型的建立等等[20]。未來隨著分子醫(yī)學(xué)和基因工程技術(shù)的發(fā)展，TAO的基因治療走向臨床應(yīng)用有著非常廣闊的前景。TAO是一個涉及多學(xué)科的疑難眼病，如果得不到合理及時的治療，不僅影響容貌，重者可致盲。目前治療方法雖多，但療效和安全性不理想，而新方法在總體治療效果、副作用等方面的優(yōu)劣缺乏前瞻性、多中心、大樣本隨機對照試驗等循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，這些都給臨床工作者和患者在治療方法的選擇上帶來不確定性。