重組人血管內皮抑制素聯合順鉑胸腔灌注對惡性胸腔積液免疫功能的影響

凌博凡

(江蘇省中醫院腫瘤內科，南京 210029)

惡性胸腔積液是惡性腫瘤常見并發癥[1-3]，大部分惡性胸腔積液患者已經錯失最佳手術機會，且無法耐受全身系統性化療，預后較差[4，5]?；熕幬镄厍还嘧⑹侵委煇盒孕厍环e液的主要措施，順鉑是胸腔灌注的常用藥物之一[6]。重組人血管內皮抑制素是最近幾年新出的治療藥物，能顯著抑制血管內皮細胞生長。本研究回顧性分析我院2013年1月-2018年1月收治的惡性胸腔積液患者，使用順鉑胸腔灌注化療治療方案，現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選擇于我院2013年1月-2018年1月進行重組人血管內皮抑制素聯合順鉑胸腔灌注治惡性胸腔積液患者100例作為觀察組，同期隨機選擇吉西他濱靜脈化療聯合順鉑胸腔灌注治療惡性胸腔積液患者100例作為對照組。對照組患者中男61例，女39例；年齡18-69歲，平均年齡（68.59±3.67）歲；類型：腺癌 64 例，鱗癌18例，小細胞癌18例。觀察組患者中男60例，女 40例；年齡 18-69歲，平均年齡（68.87±3.66）歲；類型：腺癌68例，鱗癌11例，小細胞癌19例。兩組患者一般資料比較無差異（P>0.05），具有可比性。診斷標準：胸部CT或B超確診為惡性胸腔積液。納入標準：⑴近1個月內未接受局部藥物灌注治療；⑵卡氏生活質量(KPS)評分>60分；⑶預計生存期>3個月；⑷治療前心肝腎功能基本正常，無嚴重糖尿病、高血壓、心臟病等并發癥；⑸簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組患者接受吉西他濱靜脈化療聯合順鉑胸腔灌注治療：B超引導穿刺，引流出胸腔積液，在確?；颊咝厍环e液完全引出后使用60mg/m2順鉑（生產企業：齊魯制藥有限公司，國藥準字：H37021358）及10mg地塞米松（生產企業：天津天藥藥業股份有限公司國藥準字：H20033553，）溶于100ml 0.9%NaCI溶液中進行胸腔灌注，灌注后30min頻繁更換體位，每周2次，連續治療2周。注射用鹽酸吉西他濱（生產企業：江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字：H20030104）1000mg/m2，第 1d及第8d靜脈滴注進行治療。觀察組患者接受重組人血管內皮抑制素聯合順鉑胸腔灌注治療：順鉑治療方案同對照組，注射重組人血管內皮抑制素（生產企業：煙臺麥得津生物工程股份有限公司生產，國藥準字S20050088）45mg，每周2次，連續治療2周。

1.3 評價指標 臨床療效：參考WHO癌性滲出液療效評價標準評價本次研究療效，完全緩解（CR）：治療后患者的惡性胸腔積液完全被吸收，臨床癥狀顯著改善，呼吸困難消失。部分緩解（PR）：治療后惡性胸腔積液減少50%及以上，癥狀明顯明顯改善，且至少持續4周。無變化（NC）：患者的胸腔積液減少或增加25%以上。進展（PD）：胸腔積液較原來增加25%以上。臨床有效率=（CR+PR）/總人數×100%。腫瘤標記物：在治療前及治療4周后檢測兩組患者血清的CA125、CEA、NSE。毒副反應：統計兩組患者治療期間發生不良反應。細胞免疫功能：治療前后抽取靜脈血檢測患者細胞免疫功能，使用流式細胞儀對細胞進行自動分析，檢測T細胞亞群（CD3、CD4、CD8、CD4/CD8）。

1.4 統計學方法 全部數據初步以EpiData3.1軟件校正，統計學處理采用SPSS 18.0軟件；以“n(%)”形式錄入計數資料，并以 χ2檢驗；（x±s）形式錄入符合正態分布的計量資料，結果用t檢驗；以P<0.05示數據比較結果差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者的臨床總有效率顯著高于對照組（P<0.05），兩組患者臨床療效比較有差異（P<0.05），見表 1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者CA125、CEA、NSE水平比較 治療前兩組患者CA125、CEA、NSE比較差異無統計學意義（P>0.05），治療后兩組患者 CA125、CEA、NSE水平較治療前下降，其中觀察組患者的CA125、CEA、NSE水平顯著低于對照組（P<0.05），見表2。2.3兩組患者不良反應比較 觀察組患者不良反應發生總率高于對照組（P<0.05），見表3。

表2 兩組患者CA125、CEA、NSE水平比較（x±s）

表3 兩組患者不良反應比較[n（%）]

2.4 兩組患者細胞免疫功能比較 治療前兩組患者細胞免疫功能指標水平比較無差異（P>0.05）。治療后觀察患者的CD3+、CD4+、CD4/CD8+顯著高于對照組，CD8+顯著低于對照組（P<0.05）表4。

3 討論

順鉑是一種抗癌譜較廣的細胞毒藥物，通過抑制腫瘤細胞DNA及RNA的合成從而控制癌細胞分裂[7]。陳偉等[8]研究發現，順鉑在殺滅各種腫瘤細胞的同時刺激胸膜增殖及纖維化，能實現控制胸腔積液滲出的目的。目前，順鉑在癌癥所致的惡性胸腔積液灌注化療中效果得到認可。陳曉東等[9]研究認為，胸腔積液灌注化療能夠將藥物直接作用胸腔內的轉移病灶及胸腔積液中的腫瘤細胞，抑制臟層、壁層胸膜間產生的炎癥，致使胸膜粘連及胸腔閉塞，從而實現控制胸腔積液的目的。郭寶玲等[10]研究發現，順鉑胸腔灌注還可通過胸膜吸收進入血液，抑制原發病灶轉移，有利于延長患者的生存期，改善患者生活質量。隨著聯合用藥方案的進步，臨床發現順鉑聯合血管內皮細胞抑制劑治療惡性腫瘤所致的胸腔積液效果較好，且臨床副作用較少。

表4 兩組患者治療前后免疫功能比較（x±s）

重組人血管內皮抑制素可抑制血管內皮細胞增殖，減少基質降解，限制腫瘤細胞血管生長，加速腫瘤細胞凋亡，減少腫瘤細胞侵襲能力。本研究結果顯示，觀察組患者的臨床總有效率較高，提示重組人血管內皮抑制素聯合順鉑胸腔灌注治療惡性胸腔積液，能顯著提高臨床療效，改善臨床癥狀。順鉑刺激胸膜增殖及纖維化，閉塞積液滲出通路。加之重組人血管內皮抑制素抑制作用，共同起到了減少胸腔積液滲出、炎癥反應等作用。觀察組患者的CA125、CEA、NSE水平低，提示本組患者腫瘤標志水平顯著下降，病情發展得到控制，提示重組人血管內皮抑制素聯合順鉑胸腔灌注能有效控制腫瘤進展，有利于延長患者生存時間。重組人血管內皮抑制素是膠原XVⅢVC末端的一個相對分子質量為20000的片段，能特異性抑制內皮細胞的增殖及血管形成，誘導腫瘤休眠。從而抑制腫瘤生長。觀察組患者毒副反應發生總率較對照組高，說明重組人血管內皮抑制素及順鉑有胃腸道毒性及血液毒性，但總體未見嚴重的毒副反應。觀察患者的 CD3+、CD4+、CD4/CD8+較高，CD8+較低，說明經重組人血管內皮抑制素聯合順鉑灌注化療后本組患者細胞免疫功能得到正向調節，可能抑制腫瘤細胞的免疫逃逸。

綜上所述，重組人血管內皮抑制素聯合順鉑胸腔灌注治療惡性胸腔積液能顯著提高臨床療效，通過化療抑制免疫逃逸，抑制腫瘤增長，值得推薦使用。