分析方法驗證、確認與轉移在藥企中的應用探討

張艷麗 林玉梅 晁現民 張大虎 張東立

0 引言

藥品分析實驗室在樣品檢測之前，需在儀器、分析方法等方面做一系列的準備工作。對于分析方法而言，可根據不同情況進行分析方法的驗證、確認或轉移。本文針對目前不少藥品生產企業(yè)分析實驗室的分析方法驗證、確認或轉移工作流于形式及不規(guī)范的現象，探討了分析方法驗證、確認及轉移在藥企中的應用情況，包括法規(guī)要求、做法及應用場景等。

1 分析方法

分析方法是為完成鑒別、雜質檢查（限度試驗、定量試驗）、定量測定（含量測定、溶出度、釋放度等）及其他特定檢測項目等而設定和建立的測試方法，一般包括分析方法原理、儀器及儀器參數、試劑、系統(tǒng)適用性試驗、供試品溶液制備、對照品溶液制備、測定、計算及測定結果的報告等。

由ICH（人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會議）頒布的ICH Q2（R1）將分析方法分為四個類型：類別Ⅰ——用于原料藥中主要成分或藥物制劑中活性成分（包括輔料）的定量檢測；類別Ⅱ——用于原料藥中雜質或藥物制劑中降解雜質的定量或限度檢測；類別Ⅲ——用于（特）性能參數（如水分、溶出度）的檢測；類別Ⅳ——鑒別試驗。

國內涉及分析方法驗證的法規(guī)多數與驗證相關，具體有《中國藥典》（2015年版）通則9101《藥品質量標準分析方法驗證指導原則》、國家食品藥品監(jiān)督管理總局2005年公布的《化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原則》、《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年版）》第12條及第223條提到的分析方法的驗證或確認。目前，國內官方僅有以上法規(guī)或指導原則與分析方法驗證或確認相關，未提及分析方法轉移。雖然在ICH Q2（R1）、USP（美國藥典）中均有分析方法驗證及轉移的相關內容，如USPlt;1224gt;、lt;1225gt;和lt;1226gt;分別詳細描述了分析方法的轉移、驗證及確認，中國食品藥品檢定研究院官網（www.nicpbp.org.cn）的學術交流專欄公布了《分析方法驗證、轉移和確認概念解析》、《分析方法轉移》及《分析方法確認》三篇文獻，《藥品GMP指南·質量控制實驗室與物料系統(tǒng)》詳細解讀了分析方法驗證、確認及轉移的相關概念，但是以上均為國外法規(guī)、文獻或參考書類，并非國內GMP強制執(zhí)行，尤其在委托研究企業(yè)與CRO（合同研究組織）之間或者接收方的QC實驗室之間，不易理解與溝通分析方法中確認與轉移的相關問題。

2 分析方法驗證

根據《中國藥典》（2015年版）通則9101《藥品質量標準分析方法驗證指導原則》，藥品質量標準分析方法驗證的目的是證明采用的方法適合于相應的檢測要求。

國家食品藥品監(jiān)督管理總局2005年公布的《化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原則》指出：方法驗證的目的是判斷采用的分析方法是否科學、合理，是否能有效控制藥品的內在質量。從本質上講，方法驗證就是根據檢測項目的要求，預先設置一定的驗證內容，并通過設計合理的試驗來驗證所采用的分析方法能否符合檢測項目的要求。

《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年版）》第12條明確規(guī)定，檢驗方法應當經過驗證或確認；第223條規(guī)定，符合下列情形之一的，應當對檢驗方法進行驗證：（1）采用新的方法；（2）檢驗方法需變更的；（3）采用《中華人民共和國藥典》及其他法定標準未收載的檢驗方法；（4）法規(guī)規(guī)定的其他需要驗證的檢驗方法。

根據《中國藥典》（2015年版）通則9101《藥品質量標準分析方法驗證指導原則》，驗證的分析項目有：鑒別試驗、限量或定量檢查、原料藥或制劑中有效成分的含量測定以及制劑中其他成分（如防腐劑、中藥中其他殘留物、添加劑等）的測定。在藥品溶出度、釋放度等檢查中，其溶出量等的測定方法也應進行必要驗證。驗證指標有：準確度、精密度（包括重復性、中間精密度和重現性）、專屬性、檢測限、定量限、線性、范圍和耐用性。在分析方法驗證中，需采用標準物質進行試驗。由于分析方法具有各自的特點，其隨不同的分析對象而變化，因此需要視具體方法擬定驗證的指標。

3 分析方法確認

《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年版）》第12條明確規(guī)定，檢驗方法應當經過驗證或確認；第223條規(guī)定，對不需要進行驗證的檢驗方法，企業(yè)應當對檢驗方法進行確認，以確保檢驗數據準確、可靠。對于如何確認，國內沒有法規(guī)明確要求。《藥品GMP指南·口服固體制劑》中的“5.1.3技術轉移”之“分析方法確認”方面指出：“通常如提供的規(guī)程已經根據現行標準進行驗證，則不需要接收方對轉移的控制規(guī)程和檢驗專論進行再驗證。如提供的規(guī)程未驗證，轉移雙方應確定由哪方進行驗證。不過，藥監(jiān)部門有要求時必須進行再驗證。”而在《藥品GMP指南·質量控制實驗室與物料系統(tǒng)》、中國食品藥品檢定研究院官網（www.nicpbp.org.cn）學術交流專欄公布的《分析方法驗證、轉移和確認概念解析》及《分析方法確認內容介紹》文獻中提到的分析方法確認方面認為：方法確認適用于物料和產品中不需要進行驗證的檢驗方法以及藥典方法和其他已驗證的法定標準。

通過方法確認來證明該方法在本實驗室條件下的適用性。

對于分析方法確認通常采用以下兩種方式：

（1）由兩名檢驗人員分別獨立對同一批產品進行檢驗（如可能，使用不同的儀器），通過比較兩人的檢測結果來證明分析方法在本實驗室（人員、分析儀器、試劑等）的適用性。

（2）根據驗證目的和評估結果來選擇相關項目進行確認。

4 分析方法轉移

《中國藥典》（2015年版）及《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年版）》均未提到分析方法轉移的相關要求，僅參考書、文獻或USP文件中有提到，例如《藥品GMP指南·口服固體制劑》中“5.1.3技術轉移”提到：企業(yè)位于不同地點的生產工廠之間的方法轉移通常也采用分析方法轉移的方式。

分析方法轉移通過以下4種方式來實現：（1）比對相同批次的檢驗結果；（2）通過轉出和接收實驗室之間的共同驗證來考察實驗室之間方法操作的精密度（重復性/重現性），由于轉出和接收實驗室都參與了分析方法的精密度驗證，說明轉出和接收實驗室都有能力執(zhí)行該方法；（3）接收實驗室對方法進行再驗證，通過獲得的相應知識和技能來進行所需的檢驗，證明接收實驗室有能力操作該方法；（4）在某些特定的情況下可以通過免除試驗等途徑來完成方法轉移。

5 結語

隨著我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局加入到ICH，對藥學從業(yè)人員技術標準的要求也隨之提高，逐步向國際標準靠攏。目前，國內尚無明確的與方法確認及轉移相關的內容要求，方法確認是對法定方法進行部分項目的驗證，方法轉移涉及不同實驗室，管理人員對于方法驗證、確認及轉移的認識程度難免不同，導致方法轉移方及接收方意見不統(tǒng)一，不能嚴格按照國際標準執(zhí)行分析方法的驗證、轉移或確認。

本文建議對分析方法驗證、確認及轉移工作從以下兩個方面著手展開：（1）對分析方法轉移、確認及驗證認識全面的實驗室，可按照不同情況進行評估并進行方法確認或轉移；（2）對僅執(zhí)行《中國藥典》（2015年版）或者《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年版）》的企業(yè)實驗室，或管理層尚不接受分析方法轉移或確認的企業(yè)實驗室，在第一次執(zhí)行某分析方法時均需進行驗證。以上兩種方法可適時選用，以保證檢測方法的適用性、檢測結果的準確性及規(guī)避審查不合規(guī)的風險。

[1]化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原則：【H】GPH5-1[A].

[2]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典四部[M].北京：化學工業(yè)出版社，2015.

[3]藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）：衛(wèi)生部令第79號[A].

[4]許明哲，黃寶斌，楊青云，等.分析方法驗證、轉移和確認概念解析[J].藥物分析雜志，2015，35（1）：168-175.

[5]許明哲，黃寶斌，楊青云，等.分析方法轉移內容介紹[J].藥物分析雜志，2015，35（1）：176-182.

[6]許明哲，黃寶斌，楊青云，等.分析方法確認內容介紹[J].藥物分析雜志，2015，35（1）：183-189.

[7]張愛萍，孫咸澤.藥品G M P指南·質量控制實驗室與物料系統(tǒng)[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2011.

[8]張愛萍，孫咸澤.藥品G M P指南·口服固體制劑[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2011.