制藥企業在GMP實施過程中所存問題及其改進措施分析

李志琴葉兆清萬香玲徐衛國

（1.江西施美藥業股份有限公司，江西撫州331800；2.江西億友藥業有限公司，江西撫州331800）

0 引言

2010年修訂版《藥品生產質量管理規范》已于2011年3月1日起正式實施。2010年修訂版GMP吸取了國際上先進的藥品生產管理經驗，貫徹了質量風險管理和藥品生產全過程管理的先進理念，內容更趨于規范化、明細化。

自從將變更控制、偏差管理、風險評估、質量回顧分析引入到2010年修訂版GMP以來，發現我國部分藥品生產企業在GMP實施過程中對變更控制、偏差管理、風險評估、質量回顧分析等事項的理解、執行、相互關聯性分析不夠到位。

有的企業將變更控制、偏差管理、風險評估、質量回顧分析獨立看待，未能將質量回顧分析作為發現生產、檢驗等環節存在偏差的重要手段，未能很好地將風險評估應用于變更控制、偏差分析中。

基于此，本文主要探討制藥企業在理解和執行上述事項過程中存在的問題，并且提出解決措施和建議，以便企業更好地實施變更控制、偏差管理、風險評估、質量回顧分析，從而更好地完善企業的質量管理體系。1 GMP實施過程中的變更控制、偏差管理、風險評估、質量回顧分析情況

1.1 制度或規程的規定不夠完善

我國部分制藥企業對于變更的范圍、分類、處理流程以及偏差的識別、確認、調查、分析、評估與處理的制度內容規定不夠完善。例如：（1）變更范圍未覆蓋原輔料、包裝材料、質量標準、檢驗方法、操作規程、廠房、設施、設備、儀器、文件、相關責任人、物料供應商、被委托加工企業、生產工藝、產品處方、生產環境（或場所）、產品品種的增加或取消、清潔和消毒方法、有效期限/復檢期/貯存條件或穩定性考察方案和計算機軟件變更；（2）偏差管理未覆蓋外部供應服務、生產、檢驗、計量、環境、穩定性考察、質量回顧性分析、人員資質與技能、物料流轉與放行控制等所有環節；（3）大多數企業只注重生產評價參數、成品和半成品檢驗數據的偏離，而對人員技能、設備狀態、生產環境、物料儲存流轉條件的偏離關注不夠；（4）只注重注冊變更與主要變更，忽視次要變更，只注重直接發生的偏差，忽視具有統計學意義數據間的邏輯偏離；（5）變更評估內容規定不夠全面；（6）偏差原因追溯和影響追溯的內容規定不夠全面；（7）風險評估事項只與生產、檢驗評價數據關聯較多，而與變更事項、供應商審計、穩定性考察、質量回顧分析、上市后投訴、ADR信息等關聯不夠；（8）質量回顧分析的規定只注重數據的形式化匯總統計，對數據統計學特征的提取不夠；（9）對偏差結果的認定和邏輯關聯性項目數據的比對、穩定性考察數據間以及穩定性考察數據與出廠數據的比對分析關聯較少，對質量回顧項目的趨勢分析規定不夠明確。

1.2 變更控制、偏差管理、風險評估、質量回顧分析執行尚不到位

制藥企業雖然按照新版GMP指導原則的要求進行了變更控制、偏差管理、風險評估、質量回顧分析，但是，在實際執行過程中存在形式化傾向，在分析評價質量管理體系或制定有針對性的改進方案方面執行不夠到位。

1.2.1 未建立完善的變更控制系統

企業的變更控制系統不健全主要體現在：變更的內容規定不夠全面，未按2010年修訂版GMP的要求，結合本企業的實際情況詳細列出變更控制事項；在變更處理流程中，變更申請發起者分工不明確；在變更評估時，評估內容不詳細；在變更關閉后，未對變更的實施效果進行再評估；變更風險等級劃分規定不夠明確；變更后相關的文件系統未按要求進行變更。

1.2.2 偏差識別、分析不到位

偏差的發現、確認、報告、調查、分析、分類、原因追溯、影響評估、預防和糾正措施等層面的程序執行不夠規范，偏差分析及原因追溯不夠細致深入，特別是有邏輯關聯的項目之間的數據偏差被忽視。

偏差事項與風險評估、放行確認審核之間的關聯不夠緊密。

1.2.3 風險分析評估不完整

風險評估主要集中在變更和生產評價參數、成品和半成品檢驗數據出現較大偏差的層面，忽視了物料儲存環境條件偏離、設備運行狀態偏離以及穩定性考察數據與最初數據之間偏離等的風險評估，未將穩定性考察數據趨勢與質量回顧分析中的偏離數據結合比對進行風險評估。

1.2.4 質量回顧分析不全面

質量回顧分析應側重于分析可能出錯的風險危害，對所確定的風險進行預評估，最后將已鑒定和分析的風險與給定的風險標準進行比較，用定性或定量的方法確定風險的可能性和嚴重性。

此外，企業雖然對一個階段的產品質量指標進行了常規的統計學處理，但未進行數據分布檢驗，對統計學偏離數據未進行分析；對有邏輯關聯的項目之間的數據發生的偏離未進行原因追溯及分析；對數據變化趨勢未進行判定和分析，對統計數據分析的偏離、峰度系數未進行計算與分析；部分回顧性質量統計結果未納入到偏差分析與風險評估中去。

2 企業實施變更控制的改進措施

變更控制的目的是防止企業在生產管理過程中的隨意變更，防止變更對產品質量產生不利影響，確保企業能夠及時有效地執行變更，保證產品質量的持續穩定，保證變更不會引發超出預期的后果，便于產品質量追溯。

2.1 變更控制的定義

變更控制是指為了改進而提出的對藥品生產和管理全過程中某項內容的更改，并對其更改的過程和結果進行的控制，是最重要的質量管理系統內容之一，貫穿藥品生產的整個生命周期，與企業內各管理系統緊密聯系。

2.2 變更的分類

根據變更的性質、范圍和對產品質量潛在的影響程度以及變更是否能夠影響注冊、變更時限等，有不同的分類方法。企業可根據自身實際情況選擇適合的分類方法，變更分類包括但不局限于如下所列：

2.2.1 主要變更

對產品的關鍵質量特性可能有潛在的重大影響，并需要通過開發工作（如穩定性試驗、對比試驗和再驗證等）以確定變更的合理性。

2.2.2 次要變更

對產品的關鍵質量特性不大可能產生影響，亦不會使生產工藝發生偏移，因而不需要通過開發工作便可批準執行的變更。

2.2.3 涉及注冊的變更

超出目前藥品注冊文件的描述，需要提供報告或報送藥品監督管理部門批準的變更。

2.2.4 不涉及注冊的變更

藥品注冊文件中沒有描述或在注冊文件描述范圍內，無需報送藥品監督管理部門批準的變更。

2.2.5 永久變更

批準后將長期執行的變更。

2.2.6 臨時變更

因某種原因而作出的臨時改變，但隨后將恢復到現有狀態的變更。

2.3 完善變更控制系統

變更控制系統是質量管理體系中防控變更風險的系統。為了消除或降低變更過程中各風險因素對產品質量造成的不利影響，藥品生產企業應按GMP要求，建立健全變更控制系統。

（1）從變更內容上建立變更管理系統，包括變更范圍有哪些，變更執行的流程應有變更提出與申請、變更評估與實施、變更執行與再評估及變更關閉這幾個程序。

（2）從變更風險的等級劃分上建立變更管理系統。變更風險的等級劃分建議企業根據變更風險的危害程度和性質，結合內部分工與責任，對照GMP認證風險評估等級劃分本企業的質量風險評估等級。風險的危害不同，管理手段和采取的控制措施也不同。風險的性質決定了變更的根本差異。

（3）針對變更建立相應的文件管理系統，確保變更關閉后相關文件可得到修改，變更相關文件歸檔保存。無論是內部變更還是法規變更，為了便于追蹤，都要做好記錄存檔。企業內部最好有一套管理方式，能夠保證對變更的追蹤，每個變更最好都有唯一的編號。為便于管理變更編號，建議變更批準后，再給予變更編號，以防止經常出現沒有批準的變更占據過多變更編號的情況。如變更申請批準后，由于某種原因決定撤銷變更，其變更編號仍可保留，但不能再次被用于其他變更。

3 企業實施偏差管理的改進措施

3.1 偏差的定義

偏差是指外部供應服務、藥品生產、檢驗、儲運、計量、環境、設備、物料等環節的控制指標或狀態、檢驗檢測評價數據與規定發生偏離，或具有統計學意義的數據發生統計學偏離，或有邏輯比較意義的數據發生邏輯偏離。偏差是質量管理體系發生變異的外在表現。偏差管理作為一種發現問題、分析問題、解決問題并持續改進質量管理體系的有效手段，對提高產品質量具有重大意義。偏差是一種非預期的事件，可能會影響產品的安全、質量和有效性。

偏差的具體描述如下：外部供應服務與規定要求不符；生產、檢驗、計量環節、設備設施、方法、規程設計與實際需求偏離；從事生產、檢驗、計量或有資質要求的崗位及人員的資質或技能與要求不符；藥品生產環境檢測參數與規定限度不符；生產設備、器具性能或狀態與要求不符；生產、檢驗操作與規程不符；原輔料投料數量或藥品中所含成分數量與處方不符；生產工序控制參數或動態監控參數與規定不符；物料或成品檢驗項目或檢驗數據與規定限度不符；生產過程中使用的與物料直接接觸的水、氣等與規定不符；生產周期超出規定要求；樣品的留樣觀察、穩定性考察數據與規定不符；清場效果及殘留檢測數據與要求不符；包裝材料、標簽、說明書等與要求不符；批號、效期、生產日期與要求不符等。

3.2 偏差的分類

偏差的分類有很多種形式。偏差按傳遞方式不同，可分為可傳遞偏差和不可傳遞偏差；按原因明確情況不同，可分為可見偏差和不可見偏差；按分布環節不同，可分為人員偏差、設備設施儀器偏差、物料偏差、生產工藝偏差、生產環境偏差、物料標識偏差、試驗室偏差、計算機化系統偏差、質量狀態管理偏差、標準/制度/規程執行偏差、記錄填寫偏差、追溯性偏差、變更控制偏差、人為偏差和非人為偏差等；按可控狀態不同，可分為可控偏差和動態不可控偏差；按嚴重程度不同，可分為嚴重偏差與一般偏差或是重大偏差與次要偏差。

3.3 完善偏差處理的程序

應明確偏差處理程序的適用范圍，程序適用于藥品生產、檢驗、儲運等環節的人員、環境條件、設備設施、物料、操作、數據等與規程不符的事項，或與邏輯關聯性數據存在邏輯不符的報告、確認、調查、分析評價、原因追溯、影響評估、糾正預防等。

明確各崗位人員對偏差事項的發現、報告職責，各崗位人員、質量保證部門現場監管人員等對本崗位管理事項的偏離應及時發現并填寫偏差記錄、報告。崗位監管人員會同質量保證部門人員負責對偏差確認定性并對偏差進行歸類，對可能影響產品質量的偏差進行調查，依據調查結果進行溯源分析和影響評估，并制定糾正及預防措施或跟蹤考查意見。

質量受權人對偏差事項的調查情況、原因追溯分析情況、影響評估情況、糾正及預防措施、跟蹤考查意見等進行確認，并將有關結果用于產品的放行確認審核。

發生偏差的部門或質量保證部門負責落實糾正及預防措施和跟蹤考查意見。

4 企業實施風險評估的改進措施

4.1 風險評估的目的

控制藥品生產、檢驗、流轉等環節的風險，確保產品持續穩定地符合注冊要求。通過偏差處理和風險管理實現對藥品質量管理體系的持續改進及有效運行。

4.2 完善風險評估的程序

風險評估階段先要對產生風險的原因、表現形式和引起的危害進行評估。建立藥品整個生命周期中的風險管控手段與確認評估程序，從外部供應服務、審計、變更、規程、方案、計劃、記錄、報告、投訴、ADR報告等方面確認審核人員，設定各層面的確認審核要點，完善確認審核程序，有效控制外部風險的引入和設計缺陷的隱藏風險。生產、檢驗過程中的風險應緊密結合人員、物料、環境、設備、工藝和檢驗操作、工序和成品及半成品的控制參數、留樣觀察、穩定性考察、產品質量回顧分析，發現并評估風險事項。

企業應逐步建立覆蓋各個環節確認審核事項的電子數據，建立對偏離事項的判定要點，建立各項記錄的電子數據和判定限度，設立掃描識別、警示程序，及時發現各環節偏離情況，并納入風險分析評估之中，確保風險發現及時，追溯到位，評價準確，管控有效。

5 企業實施質量回顧分析的改進措施

5.1 質量回顧分析的內容

2010年修訂版GMP中規定應進行質量回顧分析的內容主要包括：（1）產品所用的原輔料的所有變更，尤其是來自新供應商的原輔料；（2）關鍵中間控制點及成品的檢驗結果；（3）所有不符合質量標準的批次及其調查；（4）所有重大偏差及相關的調查、所采取的整改措施和預防措施的有效性；（5）生產工藝或檢驗方法等的所有變更；（6）已批準或備案藥品注冊的所有變更；（7）穩定性考察的結果及任何不良趨勢；（8）所有因質量原因造成的退貨、投訴、召回及調查；（9）與產品工藝或設備相關的糾正措施的執行情況和效果；（10）新獲批準和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應當完成的工作情況；（11）相關設備和設施，如空調凈化系統、水系統、壓縮空氣等的確認狀態；（12）委托生產或檢驗的技術合同履行情況。

因此，質量回顧分析報告應覆蓋對一年中每批產品的質量參數的匯總統計，對原輔料、工藝、關鍵設備、檢驗方法、重要操作參數等變更前后的批次分別統計，并比對確認變更前后質量指標的一致性，對留樣觀察的指標進行統計，比較觀察參數的變異情況。對穩定性考察數據進行統計，與出廠數據進行比較，對穩定性考察數據間進行比較。對發生投訴、召回、ADR報告集中批次的質量數據分別進行統計分析。

5.2 數據匯總統計與分析

對于有統計學意義的產品質量數據進行匯總統計，如對出廠檢驗、穩定性考察、留樣觀察、關鍵變更前后的不同質量指標分別進行匯總統計，繪制統計圖表，并對數據的分布進行檢索，采用SPSS或Excel計算統計學參數，如均數、標準差、偏度系數、峰度系數等。將每批樣品中有邏輯關聯性的項目數據對照列表，如含量、溶出度、釋放度、含量均勻度等。將發生投訴、召回、ADR報告集中批次的出廠質量數據與留樣再測或市場樣品再測數據對照列表。

根據統計學計算出偏度系數、絕對偏度系數、峰度系數等，利用偏度系數與峰度系數的數值考查數據的分布形態，進行左偏或右偏趨勢判定，確認質量數據的走向趨勢，并對趨勢進行溯源分析。

對有邏輯關聯性的項目進行邏輯關聯性分析，如對同批藥品的含量與溶出度或釋放度或含量均勻度數據進行比對，數據偏差若超出實驗誤差范圍，則某種測定數據可能存在系統誤差，應予以關注，并進行溯源分析。

6 結語

2010年修訂版GMP增加了質量控制與質量保證的內容，對藥品生產質量管理體系的建設和完善提出了新的要求。企業在完善質量管理體系的過程中，應重點關注變更控制、偏差管理、風險評估和質量回顧分析等方面的內容。由于國內企業實施GMP尚處于起始階段，質量管理體系的建設比較薄弱，應該將變更控制、偏差管理、風險評估和質量回顧分析放在重要地位，學習先進的理論和方法，提高質量管理水平，最終完善質量管理體系。

變更控制、偏差管理、風險評估和質量回顧分析是質量管理體系的重中之重，直接影響企業的質量管理水平。企業必須建立和完善質量管理體系，加強對質量管理人員的培訓，樹立正確的質量管理理念。企業只有完善變更控制、偏差管理、風險評估、質量回顧分析的方法與規程，強化外部供應服務、審計、變更、規程、方案、計劃、記錄、報告、投訴等的確認審核，推進電子數據庫建設，才能完善質量管理體系，才能有效地進行質量控制，將風險降到最低，保障藥品質量的安全可靠。