左心疾病相關(guān)肺高壓流行病學(xué)及診治策略現(xiàn)狀

王治方 鄭大為 孫樂波 李旎 徐國棟 邵國豐

由多種左心疾病導(dǎo)致的肺動脈高壓被稱為左心疾病相關(guān)肺高壓（PH?LHD），其在左心疾病的并發(fā)癥中較為常見。當(dāng)其發(fā)展為右心功能不全后，提示較差的預(yù)后。目前國內(nèi)外仍然沒有針對PH?LHD患者的確切流行病學(xué)分析及具體診治方案。本文將對PH?LHD的流行病學(xué)及診治方案現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

一、PH?LHD的定義

左心系統(tǒng)疾病發(fā)展到后期最終會引起肺動脈高壓（PH），其中左心疾病（LHD）是引起PH最常見的原因[1]。最近歐洲心臟病學(xué)會/歐洲呼吸學(xué)會制定的指南中將PH定義為通過右心導(dǎo)管實(shí)驗（RHC）評估的平均肺動脈壓力（mPAP）≥25 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），同時肺動脈楔壓（PAWP）＞15 mm Hg可以被定義為PH?LHD[2?3]。最新指南根據(jù)血流動力學(xué)又把PH?LHD分為兩種：單純毛細(xì)血管后PH（Ipc?PH）和混合毛細(xì)血管后PH（Cpc?PH），并通過以下參數(shù)區(qū)分這兩種類型，肺血管阻力（PVR）和舒張壓梯度（DPG）。最新版指南引入了DPG（DPG=肺動脈舒張壓-PAWP）這個參數(shù)，因為平均肺動脈壓受血管阻力、左心充盈壓等影響，而肺動脈舒張壓卻很少受這些因素影響[3]。同時有研究表明，PVR不僅預(yù)示著更差的預(yù)后，而且會增加心臟移植術(shù)后患者死亡率，因此通過血流動力學(xué)評估區(qū)分兩者顯得至關(guān)重要[4]。

二、PH?LHD的流行病學(xué)

PH?LHD真實(shí)的患病率，目前仍不清楚，并且大多是針對左心衰竭 [高血壓病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）、心肌病]患者進(jìn)行統(tǒng)計，缺乏占此類疾病最大比例的左心瓣膜疾病患者。這是由于在人口統(tǒng)計及臨床科室中缺乏有效的疾病上報及對于此類患者的登記。最近的相關(guān)研究都關(guān)注已登記的PH患者但是缺乏對占PH比例最大的PH?LHD患者的關(guān)注，這是由于三級轉(zhuǎn)診中心大多把這類患者歸為PH并且轉(zhuǎn)診。

越南的一項單中心研究納入了2 351例在心臟彩色多普勒超聲（彩超）中提示肺動脈收縮壓（PASP）升高進(jìn)行了RHC的患者，報告稱有53%的患者具有PH，這和澳大利亞的阿馬代爾研究相符合，并且其中有86%的患者存在PH?LHD[5]。但在瑞士的PH登記中心的病例中（n=996），PH?LHD的患病率據(jù)報道稱只有3.6%，盡管這和PHSANZ（澳大利亞和新西蘭肺動脈高壓學(xué)會）的數(shù)據(jù)庫相符合，但是PH?LHD的患病率是被低估的，這是由于轉(zhuǎn)診偏倚的存在[6]。相似的情況在荷蘭的Pulmo?Cor登記中心同樣存在，1 500例的PH病例中PH?LHD的患病率只有20%[7]。值得注意的是，PH?LHD的真實(shí)患病率是被低估的，就國內(nèi)而言，對于疑似PH?LHD患者普查性地應(yīng)用RHC是較為困難的，并且也缺乏完善的登記轉(zhuǎn)診制度。因此，由于診斷手段及標(biāo)準(zhǔn)存在差異從而造成誤診及轉(zhuǎn)診偏倚的存在，目前國際上對于PH?LHD的真實(shí)患病率還沒有統(tǒng)一的數(shù)據(jù)。

三、心臟彩超在評估PH?LHD中的進(jìn)展

明確PH-LHD的診斷并不是一件容易的事，需要結(jié)合患者的既往史以及全面的檢查手段。RHC雖然作為確定PH的金標(biāo)準(zhǔn)，但是由于存在如心律失常，肺動脈撕裂及血管栓塞的情況，并且患者在進(jìn)行此檢查時可能出現(xiàn)呼吸急促或是呼吸困難，所以在臨床上很少應(yīng)用。因此，心臟彩超被推薦為首診的無創(chuàng)性檢查。心臟彩超檢查具有較好的可重復(fù)性和準(zhǔn)確性，它可以通過多個參數(shù)來評估PASP、左室舒張末壓（LVEDP）、左心舒張功能以及明確左心瓣膜疾病，由此來鑒別PH?LHD和其他PH。通過心臟彩超測量并計算得出充盈早期二尖瓣流速峰值（E）與舒張早期二尖瓣環(huán)流速（e’）比值（E/e’）可以可靠地評估左房壓[8]。有研究結(jié)果表明E/e’小于9可以較好的區(qū)分晚期特發(fā)性肺動脈高壓和PH?LHD[9]。PVR作為區(qū)別毛細(xì)血管前肺高壓和毛細(xì)血管后肺高壓以及評估患者預(yù)后的重要參數(shù)有重要的意義[10]。通過心臟彩超準(zhǔn)確評估PVR的相關(guān)研究較少，并受多種因素制約，而且不同程度升高的PVR需應(yīng)用不同的超聲測算公式評估。最近的一項研究可能提供了一個有效的辦法。關(guān)于Scalia等[11]的研究，提出了心超肺左房比率ePLAR這一參數(shù)（ePLAR=TRVmax/二尖瓣E/e’），最大三尖瓣反流流速（TRVmax）替代了mPAP，E/e’替代了PCWP，因此ePLAR可以評估TPG（跨肺壓梯度=mPAP-PC?WP），研究者認(rèn)定ePLAR越高預(yù)示了毛細(xì)血管前肺高壓，ePLAR越低預(yù)示了毛細(xì)血管后肺高壓[11]。計算ePLAR相較與通過RHC測定PVR來區(qū)別毛細(xì)血管前肺高壓和毛細(xì)血管后肺高壓顯得更簡單更有效。但仍需更多的相關(guān)臨床研究來驗證這一結(jié)論。

四、PH?LHD的治療進(jìn)展

與近年來在PH的治療方面取得的進(jìn)展相比，PH?LHD幾乎沒有取得任何進(jìn)展，指南方針除了管理高血壓病、容量狀況以及改善基礎(chǔ)疾病外，沒有提供其他有效的治療方法。其外，通過針對PH的治療來控制PH?LHD患者中PH的價值還有待考證。近年來的靶向藥物對改善PH?LHD患者的生存率及生活質(zhì)量上有一定幫助。有學(xué)者針對PH的遺傳學(xué)機(jī)制進(jìn)行研究，這為PH的發(fā)生發(fā)展提供了依據(jù)，也為治療PH提供了更多新的靶點(diǎn)[12]。除了藥物治療外，具體干預(yù)措施（左心室輔助裝置植入、換瓣手術(shù)、心臟移植）可以酌情應(yīng)用于此類患者，并有證據(jù)表明接受這些治療的患者的預(yù)后有了明顯改善[13]。

1.磷酸二酯酶5型抑制劑

磷酸二酯酶5型抑制劑越來越多地應(yīng)用在PH?LHD患者中。有證據(jù)稱西地那非應(yīng)用于LVEF降低的心力衰竭（HErEF）合并PH的患者中，對緩解心力衰竭和PH都有快速的功效和良好的安全性，并在長期治療中的表現(xiàn)是十分有效的并較容易耐受[14]。與安慰劑相比，行12周西地那非治療能在不改變PCWP、mPAP、心率或體循環(huán)血管阻力的情況下顯著減少肺血管阻力，同時在運(yùn)動時表現(xiàn)出明顯增加的心輸出量[15]。運(yùn)動能力、通氣效率及生活質(zhì)量也得到改善。同樣有證據(jù)顯示西地那非可能對PH?LHD的高危患者有調(diào)節(jié)和逆轉(zhuǎn)異常通氣狀態(tài)的作用[16]。一項針對44例CpcPH合并LVEF保留的心力衰竭（HEpEF）患者的研究顯示，應(yīng)用6個月的西地那非和安慰劑相比改善了右心功能并且效果持續(xù)了12個月[17]。然而，此研究和另外相關(guān)研究表明，對HEpEF患者應(yīng)用磷酸二酯酶5型抑制劑后，mPAP、PAWP、心輸出量、最大攜氧量、6 min步行實(shí)驗以及臨床狀態(tài)評分未發(fā)現(xiàn)明顯改變。并且在隨后的研究中顯示，西地那非并沒有明顯減少右心室的后負(fù)荷，反而可能降低左室的收縮力[18]。

2.血管內(nèi)皮素受體拮抗劑

西塔生坦、馬西替坦等作為新一代血管內(nèi)皮素受體拮抗劑被應(yīng)用于臨床研究，在降低PH?LHD患者的PH上令人失望。但值得一提的是，西塔生坦在提高此類患者的生活質(zhì)量上是有幫助的。有相關(guān)實(shí)驗表明，對存在HEpEF的192例患者應(yīng)用西塔生坦6個月，和安慰劑組相比是提高了運(yùn)動耐量，但是左室質(zhì)量和舒張功能并沒有變化[19]。最新的BADDHY研究中，對存在HEpEF的20例患者（其中有4例患者明確為CpcPH）應(yīng)用波生坦12周，對比安慰劑組表現(xiàn)出更差的PAP和右心房壓力值[20]。最新的MELODY研究中，對明確為CpcPH（LVEF＞30%）合并HEpEF的63例患者應(yīng)用馬西替坦12周，隨后評估其心功能級別和體液潴留情況，發(fā)現(xiàn)相較于對照組這兩個指標(biāo)并沒有明顯的差異，甚至出現(xiàn)惡化的情況，同時他們的PVR和右心房壓力也并沒有改善[21]。

3.鳥苷酸環(huán)化酶抑制劑

最近相關(guān)研究表明，PH的患者在應(yīng)用利奧西呱（鳥苷酸環(huán)化酶抑制劑）后有明顯獲益[22]。接下來關(guān)于最新一代的鳥苷酸環(huán)化酶抑制劑應(yīng)用于PH?LHD患者中的研究表明，雖然在改善PH上沒有明顯幫助，但是就提高患者的運(yùn)動耐量上是有所改善的。在DILATE?1研究中，針對39例HEpEF（其中5例為CpcPH）患者使用利奧西呱治療6 h后，mPAP和PVR并沒有降低。值得關(guān)注的是，使用利奧西呱提示了比較不錯的安全性和耐受性。提高利奧西呱的劑量可以在不增加心率的情況下提升心輸出量和心臟指數(shù)[23]。最近，SOCRATES?PRE?SERVED研究中，針對患有HEpEF的477例患者應(yīng)用維利西呱12周后，評估他們的左心房容積和氮末端腦鈉肽前體，與對照組并沒有明顯的差異，但在生活質(zhì)量上得到了提升[24]。

4.手術(shù)治療

對明確存在左心瓣膜病合并PH的患者及時行瓣膜置換手術(shù)能有效降低患者的PH。PH沒有超過體循環(huán)壓力，對于PASP較高（＞50 mm Hg）的患者行二尖瓣置換術(shù)是一個比較安全的治療手段，并且術(shù)后PH和PVR明顯下降，心功能分級提高了[25]。當(dāng)PH超過體循環(huán)壓力時，瓣膜置換術(shù)會導(dǎo)致病死率升高。而且個別患者PAWP恢復(fù)正常但仍會有持續(xù)性的術(shù)后PH。對于手術(shù)而言，這一情況不一定代表它是個禁忌證，因為如果不通過手術(shù)治療，這類患者的生存率會更低。

術(shù)后持續(xù)PH是導(dǎo)致三尖瓣反流的一個重要因素，也是造成右心衰竭的一個重要機(jī)制。目前對于術(shù)前中度以下的三尖瓣反流不作處理。但是，這些患者術(shù)后部分會出現(xiàn)三尖瓣反流加重，從而需再次手術(shù)治療。但目前對于PH?LHD的研究主要集中于左心收縮、舒張功能障礙的患者，比如冠心病、擴(kuò)張型心肌病以及高血壓性心臟病所致PH。對于心臟瓣膜病方面的研究，國內(nèi)外都較少，而且對于瓣膜置換后PH的轉(zhuǎn)歸及參數(shù)分析，國內(nèi)有研究表明，二尖瓣狹窄患者術(shù)前肺動脈壓力和術(shù)后PH復(fù)發(fā)的風(fēng)險有相關(guān)性[26]。但是未發(fā)現(xiàn)針對左心瓣膜疾病相關(guān)PH患者的全面性臨床研究。因此，如果有術(shù)前能甄別這類持續(xù)性的術(shù)后PH患者的預(yù)測因子，早期臨床干預(yù)（藥物治療、同期行三尖瓣置換術(shù)）也許能改變術(shù)后PH的轉(zhuǎn)歸，從而提高患者的生存率。

五、總結(jié)與展望

綜上所述，目前仍缺乏針對PH?LHD的大樣本量流行病學(xué)研究。隨著左心衰竭患者的增加，就目前而言，PH?LHD的真實(shí)患病率可能是被低估的。心臟彩超通過相關(guān)參數(shù)在診斷PH?LHD和評估PH?LHD的預(yù)后上，相較于RHC，其無創(chuàng)性及可重復(fù)性有一定優(yōu)勢，并且針對PVR替代參數(shù)的相關(guān)研究取得了一定進(jìn)展。

最近針對PH的藥物在應(yīng)用于PH?LHD患者中的研究均表明，這些藥物只停留在臨床實(shí)驗的背景下，用于臨床治療還需要大樣本量的實(shí)驗數(shù)據(jù)支持。但是西塔生坦及最新的鳥苷酸環(huán)化酶抑制劑可能有效地改善患者運(yùn)動耐量及生存質(zhì)量，因此期待更多關(guān)于這類藥物應(yīng)用于PH?LHD患者的研究。左心瓣膜疾病相關(guān)PH患者及時行手術(shù)治療，對于改善預(yù)后是至關(guān)重要的。然而有一部分患者會出現(xiàn)術(shù)后持續(xù)的PH，針對此類患者，早期臨床干預(yù)也許能改變術(shù)后PH的轉(zhuǎn)歸。但目前幾乎沒有全面的左心瓣膜置換術(shù)后PH轉(zhuǎn)歸及參數(shù)分析的研究。期待出現(xiàn)更多關(guān)于左心瓣膜病相關(guān)PH術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)估術(shù)后轉(zhuǎn)歸的相關(guān)研究，從而明確手術(shù)時機(jī)及術(shù)式來解決持續(xù)性的術(shù)后PH。