復發性宮頸癌診治研究進展

何 敏，劉瀟涵 綜述，肖 琳審校（重慶醫科大學附屬第一醫院婦科，重慶400010）

宮頸癌在全球女性最常見癌癥中排名第四，也是婦科最常見的癌癥[1]。宮頸癌患者在經過全程放化療或根治性手術治療后，多數能實現長期存活，但仍有部分宮頸癌患者出現盆腔復發或遠處復發。國際婦產科聯盟（FIGO）分期ⅠB～ⅡA期宮頸癌患者的復發率為11%～22%，FIGO分期ⅡB～Ⅳ期患者復發率為28%～64%[2]。PEREZ 等[3]報道，只行放療的ⅠB、ⅡA、ⅡB、Ⅲ、ⅣA期宮頸癌患者復發率分別為 10%、17%、23%、42%、74%。對于Ⅰ～Ⅱ期宮頸癌患者，手術和放療后的復發率和復發部位無明顯差異[4]。復發性宮頸癌預后較差，是宮頸癌患者死亡的重要原因。復發性宮頸癌治療困難，常見治療方案有手術、放化療等，但目前尚無最優臨床治療方案。本文對近年來文獻報道的相關資料進行匯總分析，重點對復發性宮頸癌的診療進行綜述，解析分子靶向治療、介入、高強度聚焦超聲治療（HIFU）等多種治療方案，旨在強調個性化診治的重要性，為臨床工作及相關研究提供參考。

1 宮頸癌概述

1.1 定義 復發性宮頸癌是指宮頸癌患者經過經典放射治療或者宮頸癌根治術后，治療達到臨床治愈，一段時間后再出現與原來腫瘤同類型的腫瘤病灶。復發性宮頸癌根據其首次治療的方式，分為術后復發和放療后復發。放療后復發指出現在放療結束3個月以后的新發病灶。手術后復發指出現在完成手術6個月以后的新發病灶。

1.2 復發部位 復發性宮頸癌可分為局部復發和遠處復發。局部復發包括盆腔中央型復發和盆側壁復發。當復發腫瘤僅局限于陰道、膀胱、直腸時，定義為盆腔中心性復發；當腫瘤累及閉孔神經水平以上的盆壁或閉孔神經水平以下的盆腔內臟器，則定義為盆側壁復發。遠處復發則是位于盆腔以外組織器官的復發轉移性病變，最常見的遠處轉移病變包括腹主動脈旁淋巴結、肺、肝臟、骨[5]。

1.3 復發時間 文獻報道，256例宮頸癌患者放療后復發率為28.9%[6]。在所有復發患者中，75.7%患者在2年內復發，14.9%患者在2～5年復發。根據喬慧等[7]的研究，86例宮頸癌根治術后有53.5%患者在1年內復發，推測宮頸癌患者治療后仍有一定復發風險，復發時間大多為2年內。

2 復發性宮頸癌的影響因素

腫瘤分期、腫瘤組織分化程度、病理學類型、淋巴結轉移、手術切緣、宮旁浸潤等為影響宮頸癌根治術后復發的高危因素；腫瘤直徑大小、間質浸潤、淋巴脈管間隙受累為中危因素；術后是否補充治療則是降低宮頸癌術后復發的保護因素[8]。目前尚未有年齡對宮頸癌預后影響的明確定論，但有研究表明，年輕與老齡均為宮頸癌預后不良的因素[9]。

3 復發性宮頸癌的診斷

3.1 臨床癥狀及體征 復發性宮頸癌早期往往癥狀隱匿，晚期可出現全身廣泛轉移，多器官功能障礙或衰竭等。

3.1.1 局部復發 癥狀可表現為陰道排液、分泌物異常、出血、疼痛、性交痛，此外還有泌尿系癥狀或排便習慣改變。查體可在陰道殘端或宮頸捫及質脆的贅生物或包塊，局部觸痛、觸血，可能會延至盆腔側壁。

3.1.2 遠處復發 此類患者通常沒有癥狀，或僅有某些非特異性陳訴（包括乏力、惡心或體重減輕等），亦可能出現與轉移部位相關的癥狀，例如，骨轉移的患者表現有慢性疼痛，這種疼痛在休息后無法緩解。查體可捫及腹股溝淋巴結或鎖骨上淋巴結腫大。

3.2 實驗室檢查

3.2.1 血清腫瘤標志物鱗狀細胞抗原（SCC-Ag） 有文獻報道，SCC-Ag水平升高早于臨床檢測到復發4～16個月[10]。然而，在治療后連續檢測SCC-Ag的價值尚不明確。作為一種經濟的檢測手段，SCC-Ag與婦科體格檢查、影像學檢查等聯合應用作為宮頸癌治療后隨訪的檢測手段，可以提高宮頸鱗癌復發的檢出率，對提高宮頸癌的總體生存有重要意義。

3.2.2 宮頸陰道細胞學檢查 盡管某些指南建議每次隨訪都行宮頸陰道細胞學檢查，但其在無癥狀女性中的檢出率較低。一項系統回顧性研究中報道，宮頸陰道細胞學檢查對無癥狀復發的中位檢出率為6%[10]。此外，放療后造成解剖結構的改變可能會降低宮頸陰道細胞學檢查的準確性，故在此類患者中作用可能有限。

3.3 影像學檢查 評估復發性宮頸癌最常使用的影像學檢查有盆腔B超、計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）、正電子發射計算機斷層掃描（PET-CT）等。

3.3.1 CT CT是術后監測復發性宮頸癌情況的常用手段，其覆蓋面廣、經濟成本低，具有成像速度快、運動偽影小等特點。隨著CT檢查技術的不斷創新，CT除了反映病灶形態學表現外，還能提供功能性信息，為臨床精準治療提供新的可能。例如，CT灌注成像可以反映組織器官和病灶的血流灌注改變。但CT對于盆腔組織分辨率差，對判斷腫瘤部位及浸潤程度均不如MRI清晰，定性診斷仍較困難，且由于放射性輻射暴露的原因不宜反復進行CT檢查。

3.3.2 PET-CT 全身PET-CT檢查是在解剖結構及分子水平檢測全身組織器官的解剖及細胞的代謝改變，可早期、全面地檢出復發轉移病灶。研究表明，宮頸癌治療后血清SCC-Ag水平升高而常規影像學方法檢查陰性者，推薦PET-CT顯像檢查來評估是否有局部復發或者遠處轉移，其敏感度和特異度分別為93%～96%和93%～95%[11]。另外，PET-CT起到指導制訂臨床診療及隨訪計劃的重要作用[12]，常會改變復發性宮頸癌患者的治療方案，使腫瘤廣泛轉移的患者免于進行大型外科手術。

3.3.3 MRIMRI具有非常好的軟組織分辨率，其多序列成像可使各組織解剖結構定位準確，各個器官組織均因信號不同而形成良好對比。治療后選擇MRI復查，能及時發現復發患者。放化療后復發性宮頸癌患者MRI可表現為宮頸增大，其上見新腫塊形成，腫塊不均勻強化，T1WI略低信號，T2WI略高信號。宮頸癌根治術后患者行MRI檢查可顯示復發腫瘤部位、大小、侵犯程度、淋巴結轉移情況等。

4 宮頸癌的治療

4.1 治療原則 復發性宮頸癌如何選擇治療方式是困擾臨床醫生的難點，2017年美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南推薦根據患者體能狀況、復發或轉移部位、初始治療方式、復發病變程度等綜合評估復發性宮頸癌的治療策略。

4.1.1 盆腔復發 該部位復發的宮頸癌患者，可針對復發部位進行以治愈為目的治療。經過放療后，盆腔復發的患者若為復發病灶直徑小于或等于2 cm的中心性復發，可考慮行廣泛性子宮切除術、盆腔臟器廓清術。手術治療后盆腔局部復發患者，盆腔廓清術是唯一可能治愈的治療選擇，也可行根治性放療加或不加同期化療。對于非中心性復發者，可選擇個體化外照射加或不加化療或切除、術中放療或參加臨床試驗。

4.1.2 腹主動脈旁淋巴結復發 該部位復發常見，僅次于盆腔復發[5]。對孤立的腹主動脈旁淋巴結局部復發患者，可選擇手術切除腹主動脈旁淋巴結，術后補充放化療。也可選擇根治性局部放療或放化療。研究證實，30%左右的患者可通過上述處理獲得長期存活[13]。

4.1.3 遠處復發轉移 經評估，遠處復發尚可局部治療患者可選擇手術切除加或不加外照射或局部消融、外照射或個體化外照射、全身治療。對已存在大面積復發轉移的患者，無手術或放療機會，化療效果不理想，建議參與臨床試驗或僅支持、姑息治療，提高生活質量。

4.2 手術治療 對于某些僅表現為盆腔內復發或局限性遠處轉移病變的患者，手術治療仍有可能治愈。最有可能從手術獲益的患者：盆腔中心性復發、未出現盆腹腔臟器浸潤、較長的無病間期、復發腫瘤直徑小于3 cm。

4.2.1 根治性子宮切除術 對已進行了初始放療的患者，若局部復發且為病灶直徑小于或等于2 cm的中心性復發，首選治療方法是根治性子宮切除術，術后5年生存率為 30%～40%[14]。加或不加術中放療（IORT）。IORT是指在開腹手術時，對存在有殘留風險的瘤床或無法切除的孤立性殘留病灶進行單次、高聚焦的大劑量放療，尤其適合放療后復發患者。進行IORT時，可手動直接將正常組織（如腸管和其他器官）從輻射區中推開，限制照射的面積和深度，避免周圍正常組織接受不必要的照射。若復發部位在原來放射野之外，能切除者可以考慮術后繼續個體化外照射及陰道近距離放療。

4.2.2 盆腔臟器廓清術 該術式的出現使復發性宮頸癌患者仍有治愈的可能。盆腔臟器廓清術包括前盆腔清除術、后盆腔清除術和全盆腔清除術。盆腔臟器廓清術是一個多學科專家團隊協作的手術，需要包括婦科腫瘤醫生、胃腸外科醫生、泌尿外科醫生等多學科團隊的共同參與。由于手術范圍廣，手術風險大，常見圍手術期和術后并發癥。因此，術前需充分評估患者體能狀況、手術指征。近年來，腹腔鏡下及機器人輔助腹腔鏡下盆腔臟器廓清術也逐漸開展，但報道不多，其安全性和有效性有待后期臨床的進一步驗證。PUNTAMBEKAR等[15]對10例侵犯膀胱的晚期宮頸癌和復發性宮頸癌患者進行機器人輔助腹腔鏡下盆腔臟器廓清術，8例患者無病生存期11個月，其短期臨床效果滿意。與開腹盆腔臟器廓清術對比，腹腔鏡下盆腔臟器廓清術具有出血少、并發癥低、住院時間短等優點[16]，但對外科醫生手術經驗要求較高。

4.2.3 孤立復發轉移病灶切除 對于表現為孤立復發轉移病變的患者（即轉移到肺或肝臟），仍有實施治愈性切除的可能。若經多學科討論后評估適宜手術，術后該類患者通常會獲得持續的臨床緩解。LIM等[17]報道了15例接受了肺轉移灶切除術的宮頸癌患者，其中13例患者在中位隨訪時間18個月時存活。

4.3 放療 放療可作為以下患者的合理治療方案選擇：既往沒有接受過放療；病情可接受手術但患者選擇不進行盆腔廓清術。如初始治療未使用放療，則可選擇根治性放療加或不加同期化療，個體化選擇放射區域及劑量。小病灶總劑量45～50 Gy，大病灶總劑量增至64～66 Gy。對于既往已行放療且未達終身劑量者可根據復發部位及范圍有選擇性地進行放療，否則無法使用放療。有研究報道，35例患者在盆腔復發后進行了高劑量的放療，5年和10年生存率分別為43%和33%，而盆腔控制率分別為69%和62%[18]。近距離治療的應用和較長的無瘤間期都是結局良好的陽性預測指標。放療聯合化學治療效果明顯優于單獨放療，多數專家優先選擇放化療治療此類患者。

對于存在陰道轉移或其他部位的病變引起癥狀的患者，可進行姑息性放療。對于局部進展期病變引起的盆腔疼痛或出血的患者，以及轉移病變有癥狀的患者，單次照射或者短程外照射可能有用。對于內臟或者遠處轉移，短程大分割放療也可用于轉移病變相關癥狀的局部治療，例如，緩解骨轉移造成的骨痛或腦部轉移相關的癥狀。

4.4 化療 對先前接受了放療且不適合手術切除的患者，應該給予化學治療，且化療為唯一選擇?；熢谡麄€宮頸癌治療中處于次要地位，對復發性宮頸癌的治療有一定效果，通過聯合其他治療方式可適當延長患者生存期。如果復發病變位于既往放療的區域，治療成功率較低。

4.4.1 一線化療 2018年，NCCN宮頸癌臨床實踐指南推薦以順鉑為基礎的聯合方案，如順鉑+紫杉醇+貝伐單抗、順鉑+紫杉醇、順鉑+拓撲替康為一線聯合化療方案，卡鉑+紫杉醇可作為既往接受過順鉑的一線化療方案。GOG-240試驗表明，貝伐單抗作為一種血管生成抑制劑，與順鉑+紫杉醇等化療方案聯合應用可明顯改善整體存活率[19]。且在該試驗中，順鉑+紫杉醇、順鉑+長春瑞濱組、順鉑+吉西他濱組和順鉑+拓撲替康組總反應率無明顯差異。對于不能使用紫杉醇的患者，可采用順鉑+拓撲替康或順鉑+吉西他濱替代。在并發癥方面，順鉑+吉西他濱組發生的嚴重發熱性中性粒細胞減少癥較少。順鉑+紫杉醇組引起的嚴重血小板減少癥和貧血癥較少。日本臨床腫瘤學組（JCOG）0505Ⅲ期臨床試驗表明，基于以順鉑為基礎的聯合化療方案其不良反應較大，卡鉑是一種合理的替代選擇，尤其是對于有內科共存疾?。ㄈ缫汛嬖诘哪I衰竭）或既往接受過以順鉑為基礎的放化療患者[20]。該試驗證實，卡鉑+紫杉醇與順鉑+紫杉醇相比，用于轉移或復發性宮頸癌的總生存期相當，且具有更好的耐受性。

順鉑是最有效的化療單藥，被推薦作為一線單藥治療復發或轉移性宮頸癌患者。對于無法接受手術或者放射治療的復發患者，單藥順鉑、卡鉑或紫杉醇姑息化療都是合理的方案。在復發或轉移性宮頸癌中，單藥順鉑、卡鉑、奈達鉑、紫杉醇的化療總反應率分別為20%～30%、15%、34%～41%、17%[21]。

4.4.2 二線化療 對于一線治療后病情進展的患者及不適于使用聯合化療方案的宮頸癌患者，可使用二線單藥化療方案。在多個目前已發表的臨床試驗中，證實可用于二線治療的藥物包括拓撲替康、長春瑞濱、吉西他濱、多西紫杉醇、培美曲塞，總反應率為4.5%～18.0%，中位無進展生存期（PFS）為2～5個月，總生存期為5～16個月[22]。由于目前可用藥物的療效有限，尚缺乏設計良好、探索轉移性宮頸癌替代治療方案的臨床試驗。

4.5 介入治療 介入是在血管造影的基礎上將動脈導管插入至病灶部位，選擇性進行血管內化療藥物灌注，以達到區域性化療目的，理論上可縮小局部腫瘤病灶，減少腫瘤負荷，且損傷小于全身性化療，是近年來發展較快的一項腫瘤治療新手段。現普遍認為，介入化療為局部化療，對腫瘤緩解維持時間較短，不能完全殺死癌細胞，在側支循環建立后，殘存的癌細胞可能獲得新生，故在介入化療后應抓住腫瘤縮小的時機控制局部腫瘤，以降低復發率。一般認為，介入后10～14 d進行手術、放療或其他局部治療手段較為有利。陸寓非等[23]利用介入聯合放療治療復發性宮頸癌，有效率為81.8%，高于僅行放療組（有效率60.0%）。介入化療對放療具有增敏作用，介入聯合放療在減輕患者癥狀、改善生活質量、提高腫瘤局部控制率方面的近期療效較明顯，不失為治療復發性宮頸癌的一種可嘗試方法。

4.6 HIFU HIFU作為一種新的腫瘤治療方法，是以低頻超聲波穿過人體組織并在體內聚集，通過熱效應、機械效應、空化效應等達到消融腫瘤的目的。婦科主要將此方法應用在子宮肌瘤治療中，在宮頸癌應用上較少見。有研究表明，HIFU聯合化療治療宮頸癌放療后復發的總有效率達88%[24]，但疼痛及化療毒性反應更明顯。許濤等[25]曾采用髂動脈介入栓塞化療聯合HIFU治療25例根治性同步放化療后短期（1年內）局部宮頸癌復發患者，結果表明，該方案不良反應較小，對癥處理后均可耐受治療，且腫瘤性疼痛改善明顯。但此方法尚無大樣本研究，對該療法的解讀也較為有限。

4.7 分子靶向治療 近年來，分子靶向治療也獲得了較大進展?？鼓[瘤血管生成抑制劑貝伐單抗作為首個進入臨床指南的靶向藥物，已得到多個臨床試驗證實。盡管貝伐單抗的治療延長了復發性宮頸癌患者的生存期，但成本效益比卻較高，對患者的經濟條件要求較高。

此外，人源性抗程序性死亡-1（PD-1）抑制劑派姆單抗也逐漸成為研究的熱點。派姆單抗是一個高選擇性的PD-1單克隆抗體，阻斷PD-1與PD-L1、PD-L2的結合，抑制腫瘤細胞發生免疫逃避反應，使特異CD8+T細胞的部分功能得以恢復，進而促進患者紊亂的T淋巴細胞亞群趨于平衡[26]。在一項135例惡性黑色素瘤患者的Ⅰ期臨床試驗中[27]，派姆單抗總反應率為38%，中位隨訪有11個月的持續應答期。在另一項研究復發性或轉移性黑色素瘤的臨床試驗中[28]，派姆單抗的有效性得到證實。在一項研究晚期宮頸鱗癌患者的臨床試驗中，派姆單抗的有效性和安全性均得到證實[29]。派姆單抗耐受性良好，各項研究均顯示其在PD-L1陽性患者復發或轉移性宮頸鱗狀細胞癌中具有良好抗腫瘤活性。2018年，NCCN宮頸癌臨床實踐指南推薦PD-1抑制劑派姆單抗可用于高度微衛星不穩定（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）亞型的復發性宮頸癌二線治療。目前，我國派姆單抗尚未上市，關于派姆單抗的病例報道較少，其有效性及安全性仍需進一步探討，但該藥物為治療復發性宮頸癌提供了一種新的思路，值得臨床醫生探討和研究。

5 復發性宮頸癌的隨訪監測

宮頸癌治療后監測方法包括病史回顧和體格檢查（包括盆腔檢查、淋巴結觸診等）、宮頸陰道細胞學檢查、胸片、盆腔超聲、盆腹腔 CT、MRI、PET-CT、腫瘤標志物檢測等。隨訪時需進行仔細的臨床評估。一項系統評價發現[30]，體格檢查（包括盆腔、胸部和腹部的檢查和仔細的淋巴結觸診）對無癥狀復發的中位檢出率為52%（0～71%）。

宮頸癌治療結束后的2年內每3～6個月隨訪1次；3～5年每6個月隨訪1次；隨后每年隨訪1次。存在高危復發因素患者應縮短隨訪間隔，低危患者可適當延長隨訪時間。對于宮頸癌Ⅱ～Ⅳ期患者，2018年NCCN宮頸癌臨床實踐指南推薦治療結束3～6個月內行全身PET-CT檢查（首選）或胸、腹、盆腔CT平掃+增強檢查，必要時行盆腔MRI平掃+增強檢查。對于首次手術時淋巴結陽性的女性，可采用盆腹腔CT檢查隨訪，前2年每6個月1次，接下來3年每年1次；每年做1次胸部CT，連續5年。隨訪過程中若體格檢查或輔助檢查有疑似復發，建議行盆腹腔MRI或全身PET-CT檢查進一步明確。

6 復發性宮頸癌的預后

復發性宮頸癌預后較差，中位總生存期不超過1年，治療控制時間短暫，生活質量迅速惡化[31]。復發性宮頸癌的預后與復發的部位、能否實施有效治療有很大關系。預后良好的因素包括：無瘤間期時間長、孤立的盆腔中心性復發尚未累及盆側壁、復發病灶小于3 cm[32]。在一項回顧性研究中，累及腹主動脈旁淋巴結（60例）和鎖骨上淋巴結（26例）的局限性轉移病變患者，其5年總生存率分別為27%和0[33]，這表明復發病變如果局限于腹主動脈旁或鎖骨上淋巴結，則患者預后較差。

7 小結與展望

宮頸癌治療后仍有復發風險，治療后仍需長期嚴密隨訪，早期發現復發性宮頸癌可使患者及時獲得適宜的治療，降低并發癥發生率并提高生存率。復發性宮頸癌治療困難，預后差。個性化給予根治性手術、放療、化療及分子靶向藥物治療等，將多種治療模式結合，并尋求更有效的化療藥物和化療方案，可延長患者的生存期，提高生活質量，使患者最大限度地獲益，這也是科研人員和臨床醫生今后的努力方向。