淺談微生物轉化在制藥中的應用

李淑娟

（延安大學西安創新學院，陜西 西安 710100）

微生物轉化是利用某種微生物產生的一種或幾種酶的催化功能，對作為底物的某個有機化合物結構的特定位置進行改造，使其轉化成結構相似的更有價值的新化合物，其本質即酶的轉化。該技術主要是用于解決化學方法難以實現的復雜反應。目前，微生物轉化技術廣泛應用于化工醫藥產業，尤其是制藥工業，為現代生物技術制藥提供了新途徑和新方法。

1 微生物轉化在甾體藥物中的應用

甾體類化合物是自然界廣泛存在的一類天然化學成分，結構中具有環戊烷駢多氫菲甾體母核，甾體藥物的工業生產主要通過改造天然的化合物而獲得，但是應用化學方法改造時，合成步驟多，得率低，價格昂貴，而微生物轉化技術的應用則使甾體藥物的生產更加方便、經濟。諾卡氏菌可將甲基睪丸素微生物轉化獲得甾體藥物去氫甲睪酮[1]，轉化后的去氫甲睪酮藥效感化更強，主要用于治療消耗性疾病、腫瘤、外傷、手術及老年骨質疏松等疾病。微生物簡單節桿菌將雄烯二酮衍生物轉化為雌酮[2]，轉化率高達90%，轉化后的雌酮可以用于治療心血管疾病等。另外，利用微生物白色鏈霉菌將醋酸去氫表雄酮轉化生成孕激素－炔諾酮[3]，轉化后的炔諾酮活性大大提高，藥效增強。

2 微生物轉化在中藥研究和生產中的應用

微生物中的酶能在溫和條件下催化中藥化學成分發生化學反應，這樣不僅可以提高中藥藥效，降低中藥不良反應，而且還可以去除中藥中的大分子雜質。微生物轉化技術為中藥的研究和生產開辟了又一個空間。

2.1 甘草的微生物轉化

甘草為豆科植物甘草的根及根狀莖，甘草次酸是甘草重要的有效成分之一，但是含量低，只有0.1%左右。研究證明，甘草次酸不僅具有消炎、抗變態、抗利尿及美容功效，而且還具有皮質激素樣作用，更重要的是甘草次酸能增強艾滋病毒感染者的免疫能力和制止病情發展，其衍生物具有抗腫瘤等作用。由于甘草次酸通常采用甘草酸水解來制備或從生藥中采用溶劑提取來獲得，然而水解反應不完全且會產生大量的副產物，而且甘草次酸的含量有限，采用微生物直接轉化甘草來提高甘草次酸的含量。用微生物轉化甘草不僅直接獲得甘草的有效成分甘草次酸，而且也能獲得更具活性的下游產品。如利用產β-葡萄糖醛酸酶的黃曲霉HC-12將甘草中的甘草酸轉化成甘草次酸[4]，轉化后的甘草次酸抗炎、鎮痛活性較未轉換的甘草顯著性提高，并且藥效作用迅速。

2.2 虎杖的微生物轉化

中藥虎杖是寥科植物虎杖的根和莖，具有祛風利濕、散癖定痛、止咳化痰等功效。虎杖有效成分主要是白藜蘆醇及其糖苷和大黃素及其糖苷[5]。干燥虎杖根莖中白藜蘆醇的含量為0.1%～0.2%，白黎蘆醇苷（虎杖苷）的含量達0.76%～2.55%。白藜蘆醇具有抑制腫瘤、抗氧化、抗血栓，抗過敏、抗動脈粥樣硬化和具有高血脂癥、冠心病、缺血性心臟病的防治作用，目前主要通過虎杖中的白黎蘆醇苷轉化獲取。有研究用酸堿水解法對虎杖苷進行分解，但是酸堿會造成環境污染，降低產量，也有用改性纖維素酶直接對虎杖苷進行分解，但工藝較復雜、成本較高，不利于推廣。而微生物轉化法可高效地將白黎蘆醇苷轉化成白藜蘆醇。曹庸[6]直接用微生物米曲霉發酵虎杖粗藥材，使其中的虎杖苷轉化為白黎蘆醇，大大提高了白藜蘆醇的收率。

3 微生物轉化在天然藥物研發中的應用

天然產物由于天然活性成分的結構比較復雜，分子中常有多個手性中心，用化學方法進行結構改造選擇性差，還極易發生副反應，而微生物轉化技術具有其他一般方法無法比擬的優勢，可以為開發新藥、提高藥物療效、降低藥物毒副作用的研究提供新的手段。

3.1 紫杉醇的微生物轉化

紫杉醇是從紅豆杉樹皮中提取的一種具有特殊骨架的二萜類生物堿，它具有抗腫瘤作用，是用于臨床效果最好、毒副作用最低的抗癌藥物之一。由于紫杉醇在紅豆杉中的含量很低，而且紅豆杉非常貧乏，因此限制了紫杉醇的進一步開發和應用。微生物轉化就是將紫杉醇結構類似物－紫杉烷類化合物，通過利用生物酶的高度選擇性轉化成為紫杉醇的半合成前體，從而提高了資源的利用率，簡化了分離過程，提供了一個解決紫杉醇來源問題的方法與思路。張昕欣等[7]優化發酵工藝，通過植物內生細菌歐文氏菌使紫杉醇前體轉化為紫杉醇，產量顯著增加。

3.2 大豆異黃酮的微生物轉化

大豆異黃酮是一種黃酮類化合物，能改善人體動脈粥樣硬化，防止更年期婦女骨質疏松，抑制腫瘤細胞生長，保護腎臟功能等。天然大豆異黃酮主要以糖苷形式存在，但研究發現，人體在吸收大豆異黃酮糖苷過程中先要將其轉化成分子量更小、更容易吸收的大豆異黃酮苷元，在生物利用率方面，大豆異黃酮苷元生理活性要高于大豆異黃酮糖苷。目前制藥業生產大豆異黃酮苷元的方法有酸水解、酶法水解等，酶水解是利用β-葡萄糖苷酶將大豆異黃酮糖苷轉化為容易吸收的大豆異黃酮苷元，大大提高其生物的活性。劉海英[8]優化轉化條件，利用微生物裂褶菌發酵β-葡萄糖苷酶將大豆異黃酮糖苷轉化為苷元。

3.3 人參皂苷的微生物轉化

人參皂苷是人參的主要活性成分[9]，它具有抗癌、抗氧化及抗衰老等療效，其結構因糖基側鏈不同，顯示出的性質和功能也有較大差異。天然的人參中皂苷Rb1、Rg1、Re等含量較高，而 Rd、Rh1、Rh2等含量較少，人參皂苷的微生物轉化即利用微生物中糖苷酶降解人參皂苷中糖基，使其轉化成為另一種皂苷單體。微生物轉化已成為人參主皂苷轉化為稀有皂苷的一種重要方式。武倫鵬等[10]研究真菌GH26能將人參首要皂苷Rb1有效轉化為人參稀有皂苷C-K[30]，最大轉化率為76.6%。陳賀等[11]利用微生物固體發酵將人參中的主皂苷Rb1、Rb2、Rd和Rg1轉化為具有更高生物活性的稀有人參皂苷C-K，其質量濃度達到0.11 mg/g。

4 結語

微生物轉化是化學和生物科學的一門交叉學科，因此，任何在化學或生物學上的進展都將對微生物轉化技術造成深遠的影響。隨著現代生物技術的成熟和發展、學科之間的交叉，微生物轉化在藥物的研究和生產領域會更加成熟。