新輔助化療老年肺癌患者圍術期應用烏司他丁對術后認知功能障礙的影響

劉琳，趙洪偉

(天津醫科大學腫瘤醫院，天津300060)

術后認知功能障礙(POCD)是重大手術后早期甚至持續存在的一種中樞神經系統功能紊亂，可嚴重影響患者術后恢復、日常工作及生活質量，并與患者智能障礙及術后死亡等不良預后密切相關[1，2]。肺癌根治術中常采用單肺通氣(OLV)技術進行肺隔離，但OLV可引起通氣側肺大量炎癥因子釋放，非通氣側肺復張后由于缺血再灌注損傷可進一步誘發氧化應激反應，這些均會引起大腦認知相關區域損傷。研究表明，肺癌根治術患者POCD的發生率為31.9%～33.3%[3]。術前新輔助化療可提高非小細胞肺癌患者手術完全切除率，減少術后微轉移，使患者獲益。但有研究發現，新輔助化療后患者血清TNF-α、IL-6等細胞因子水平明顯升高，可穿過血腦屏障引起腦局部炎癥反應[4，5]。此外，化療藥物本身的神經毒性作用亦能損害患者認知功能。既往研究表明，新輔助化療會加重老年患者POCD[6]。烏司他丁是一種安全性高且無免疫源性的蛋白酶抑制劑，能減輕水解酶對組織器官的損害。現已表明，應用烏司他丁可明顯減少老年患者開腹手術、骨科手術及體外循環下心臟手術POCD的發生[7，8]。烏司他丁用于化療后OLV患者，可顯著降低血清IL-6、IL-8、TNF-α水平，具有明顯的肺保護作用。2017年3～11月，本研究觀察了新輔助化療老年肺癌患者圍術期應用烏司他丁對POCD的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇接受新輔助化療且擇期于OLV下行肺癌根治術的老年肺癌患者120例。排除心肺功能異常者，有中樞神經系統疾病史者，近6個月有抗精神病藥物服用史者，有視力、聽力障礙或交流障礙者，初中以下文化水平者，術前簡明精神狀態量表(MMSE)評分<23分者。新輔助化療方案包括培美曲塞+卡鉑或順鉑方案，紫杉醇+卡鉑或順鉑方案，療程均為兩個周期。隨機將120例患者分為烏司他丁預處理組(U組)和對照組(C組)，每組60例。U組男32例、女28例，年齡(65±6)歲，BMI(22.3±1.9)kg/m2，ASA分級Ⅰ級48例、Ⅱ級12例，臨床分期Ⅱ期26例、Ⅲ期34例；C組男30例、女30例，年齡(64±5)歲，BMI(21.5±2.1)kg/m2，ASA分級Ⅰ級48例、Ⅱ級12例，臨床分期Ⅱ期22例、Ⅲ期38例。兩組一般資料具有可比性。本研究經天津醫科大學腫瘤醫院醫學倫理委員會批準，患者或其家屬知情同意。

1.2 麻醉方法及烏司他丁用法 兩組術前以阿托品0.5 mg肌注。入室后常規監測BP、ECG、HR、SpO2及腦電雙頻指數(BIS)，建立靜脈通路。U組于麻醉誘導前給予烏司他丁10 000 U/kg，用生理鹽水溶解并稀釋至100 mL，20 min內靜滴完，并與術后1～3天給予5 000 U/(kg·d)；C組周期給予等量生理鹽水。麻醉誘導：咪達唑侖、芬太尼、異丙酚及羅庫溴銨依次靜脈注射。麻醉維持：2%～3%七氟醚面罩吸入，維持BIS 40～60。肺癌根治術畢，待患者自主呼吸和意識恢復，拔除氣管導管并送外科病房術后加強監護室(PICU)。

1.3 相關指標觀察

1.3.1 圍術期相關指標 記錄兩組術中OLV時間、手術時間、術中出血量、尿量、術中輸液量，記錄PICU停留時間及術后住院時間。

1.3.2 POCD發生率 采用POCD國際研究小組推薦的Z值法判定POCD[9]。入組患者分別于術前1天和術后7天進行認知功能評估，內容包括MMSE、順向數字廣度測試、逆向數字廣度測試、數字符號測試、循跡連線試驗、詞匯流暢性測驗、單詞辨認任務。認知功能評估均由同一名醫師在當日16：00～18：00進行。同時采集20例年齡≥60歲的健康志愿者同一時間的神經心理測試數據作為正常對照(通常為患者配偶、兄弟姐妹，測試期間未接受手術和麻醉)。Z值=[患者術后評估值-患者術前評估值-(正常對照術后同期評估值-正常對照術前同期評估值)]/正常對照術前同期分值的標準差。若7項測試中2項及以上Z值≥1.96，則認為該患者出現POCD。統計術后7天POCD發生率。

1.3.3 血清IL-6、IL-10、CRP、S-100β蛋白水平 分別于術前、術畢及術后1、3天靜脈取血5 mL，置于抗凝管中，4 ℃保存。24 h內4 000 r/min離心10 min，取上清液，- 70 ℃凍存。采用ELISA法檢測血清IL-6、IL-10、CRP、S-100β蛋白。

2 結果

2.1 兩組圍手術期相關指標及POCD發生率比較 共有110例患者接受神經心理學測試，其中U組56例、C組54例。兩組手術類型(腹腔鏡輔助手術分別為4、6例，開放手術分別為52、48例)、OLV時間、手術時間、術中失血量、術中輸液量、尿量、PICU停留時間、住院時間比較P均>0.05。見表1。U組、C組術后7天POCD發生率分別為10.7%(6/56)、33.3%(18/54)，U組POCD發生率明顯低于C組(χ2=4.123，P<0.05)。見表2。

表1 兩組OLV時間、手術時間、術中失血量、術中輸液量、尿量、PICU停留時間、住院時間比較

注：兩組各指標比較P均>0.05。

2.2 兩組血清S-100β蛋白及炎癥因子水平比較 兩組術畢、術后1天血清S-100β蛋白、IL-6、IL-10、CRP水平均高于術前(P均<0.05)。U組術畢及術后1天血清S-100β蛋白、IL-6、CRP水平均低于C組，IL-10水平高于C組(P均<0.05)；U組術后3天血清CRP水平低于C組，IL-10水平高于U組(P均<0.05)。見表3。

表2 兩組神經心理學測試結果比較(分，

注：與C組同期比較，aP<0.05；與同組術前1天比較，bP<0.05。

表3 兩組血清S-100β蛋白及炎癥因子水平比較

注：與C組同期比較，aP<0.05；與同組術前比較，bP<0.05。

3 討論

烏司他丁是從人尿中提取的絲氨酸蛋白酶抑制劑，能夠抑制多種蛋白酶、糖或脂水解酶，穩定細胞溶酶體膜。在臨床上，烏司他丁主要用于急性胰腺炎、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征、急性循環衰竭、多器官功能障礙綜合癥等疾病的治療[10]。Xu等[11]研究表明，烏司他丁可使≥65歲腹部手術患者POCD的發生率由27.5%降至2.5%。烏司他丁通過調節炎癥因子分泌及抗氧化應激作用，發揮器官保護作用[12]。盡管目前POCD的診斷主要依靠神經心理學測試，但研究發現，諸多外周血炎癥標記物與POCD有較好的相關性。本研究選取IL-6、IL-10、CRP、及S100β蛋白作為觀察指標，探討烏司他丁的腦保護作用[13]。

既往有研究表明，烏司他丁可降低肺癌患者術后POCD的發生率[14]。本研究發現，烏司他丁對新輔助化療老年肺癌患者行肺癌根治術時具有潛在的腦保護作用。前期已有研究證實，新輔助化療并行OLV的老年肺癌患者POCD的發生率更高，這主要與OLV及化療引起的腦損傷有關[5]。OLV作為非生理性通氣技術所引起的通氣血流失衡，可誘發全身炎癥反應及氧化應激反應，加重患者腦局部低氧血癥。術前新輔助化療可使部分進展期肺癌患者獲得手術機會，但化療藥物的神經毒性作用會加重手術及麻醉因素導致的認知功能損害[15]。其可能機制包括化療藥物穿過血腦屏障對海馬區神經細胞的直接損傷作用；化療藥物誘導細胞因子釋放，在大腦局部誘發氧化應激反應及DNA損傷，導致腦局部微血管損傷及血流灌注減少[16]。因此，對于新輔助化療患者接受OLV手術，圍術期應用腦保護藥物非常必要。

本研究U組和C組POCD的發生率分別為10.7%和33.3%，說明應用烏司他丁可顯著降低POCD的發生率。盡管兩組術后血清IL-6、IL-10、CRP水平均顯著升高，但與C組比較，U組術后血清IL-6、CRP水平顯著降低，而血清IL-10水平顯著升高。因此，我們推測烏司他丁對認知功能的改善作用可能與其調節炎癥因子水平有關。Zhang等[13]研究表明，術后72 h血漿CRP水平是老年患者發生POCD的獨立危險因素。IL-6是體內重要的促炎細胞因子之一，同時還可參與機體神經功能免疫炎癥反應和認知功能調節。Krabbe等[17]研究發現，通過靜脈注射小劑量內毒素升高外周血IL-6水平，可使健康志愿者表現出短暫的言語和非言語記憶功能下降。IL-10具有抗炎作用，可通過激活巨噬細胞抑制其他促炎細胞因子(如IL-6、IL-8、TNF-α)產生。對于中樞神經細胞來講，IL-10在炎癥反應狀態下對維持海馬的正常功能非常重要，可減輕腦內炎癥反應和認知功能下降程度。Weis等[18]研究表明，IL-6/IL-10可反映全身炎癥反應綜合征患者病情嚴重程度，并有利于評估創傷、大手術患者預后。本研究烏司他丁可使老年患者術后血清IL-6降低，血清IL-10升高，表明烏司他丁可糾正患者術后促炎因子與抗炎因子平衡破壞所導致的免疫失衡，這可能是烏司他丁降低POCD發生率的機制。

S-100β蛋白是一種存在于星狀細胞和雪旺細胞中的酸性Ca2+結合蛋白，作為神經膠質的特異性蛋白，其在腦損傷早期就可透過損傷的血腦屏障進入血液。有研究認為，血清S-100β蛋白水平可作為判斷POCD發生的神經生物學指標[19]。本研究兩組術后血清S-100β蛋白水平均顯著升高，在術后3天逐漸恢復正常，且U組術后血清S-100β蛋白水平顯著低于C組，表明圍術期麻醉因素及OLV會引起患者中樞神經系統損傷，烏司他丁通過抗炎作用可減輕腦損傷，從而改善患者術后認知功能。此外，烏司他丁對認知功能的改善作用還可能與其具有肺保護作用有關。烏司他丁可顯著降低新輔助化療后肺葉切除術患者肺泡上皮組織的損傷。Bao等[20]研究發現，非小細胞肺癌患者放療前后給予烏司他丁可減輕放療相關性肺損傷。

結合本研究結果，我們認為新輔助化療老年肺癌患者圍術期應用烏司他丁有助于降低肺癌根治術后POCD的發生率，這可能與烏司他丁能調節血清IL-6、CRP、IL-10及S100β蛋白水平有關。但由于本研究病例數有限，上述結論有待進一步研究證實。此外，烏司他丁的肺保護作用在本研究中未能具體觀察和評估。對于OLV和新輔助化療可能引起的肺損傷，烏司他丁的肺保護作用可能是其改善認知功能的重要原因之一。機體對腫瘤細胞的免疫反應及實體腫瘤切除也可能會引起IL-6、IL-10等細胞因子水平變化。對于腫瘤患者，IL-10對抗原遞呈細胞的抑制作用可誘導腫瘤細胞免疫逃逸。因此，本研究烏司他丁引起血清IL-10水平升高對患者預后的影響還需要進一步觀察。