抑郁癥中細胞因子作用機制及其治療進展*

金齊穎，吳紅芳，馬原源，李文爽綜述，劉 昊審校（華北理工大學附屬醫院，河北唐山063000）

抑郁癥是一種嚴重的心理障礙性疾病，表現為持久的心境低落，對日常活動失去興趣，具有嚴重的負罪感，同時，伴飲食、睡眠障礙，甚至產生自殺傾向[1]。隨著現代社會飛速發展、生活節奏的加快、競爭的日趨激烈，抑郁癥患者逐漸波及許多職業，給社會及家庭帶來了巨大的經濟負擔和沉重的打擊。目前，抑郁癥患病率極高，但早期較難識別，患者依從性差，且治愈率較低，是現代社會嚴重的精神衛生問題。流行病學調查發現，目前，全球抑郁癥患者有3.5億，且呈逐年上升趨勢，我國抑郁癥發病率為4.2%[2-3]。

目前，臨床應用的抗抑郁藥物具有許多不良反應，如口干、便秘、嗜睡、肥胖、心臟毒性、停藥反應等。如何對抑郁癥患者進行早期識別，給予早期干預，探索更安全、有效的個體化治療方案已成為當前醫學界亟待解決的問題。通過各國學者的共同努力，迄今為止，關于抑郁癥的發病機制的研究主要集中在神經細胞自噬及凋亡、神經遞質分泌障礙、免疫炎性反應、下丘腦-垂體-腎上腺軸功能失調等生物學機制方面。現將細胞因子與抑郁癥的關系及抑郁癥的治療進展綜述如下。

1 細胞因子概述

細胞因子可通過自分泌、旁分泌和內分泌等方式發揮作用，在創傷、免疫、炎癥及感染時被激活，可傳遞細胞間信息，參與體內平衡的恢復和受損組織的修復。現有的研究表明，細胞因子主要包括白細胞介素（IL）、趨化因子家族、干擾素、集落刺激因子、腫瘤壞死因子（TNF）、轉化生長因子2β家族、紅細胞生成素和其他細胞因子等幾大類。根據作用機制，細胞因子可分為促炎性細胞因子和抗炎性細胞因子。促炎性細胞因子包括IL-1、IL-6、TNF-α 等；抗炎性細胞因子主要包括 IL-4、IL-10、IL-13等。細胞因子之間相互作用，通過調節抑郁癥患者的神經內分泌系統，影響氧化應激、神經凋亡等途徑，進而影響抑郁癥的發生、發展。

細胞因子是一種相對分子質量較大的親水性分子，很難自由透過血腦屏障，對細胞因子進入大腦的途徑尚無確切定論。目前有研究發現，細胞因子進入大腦的途徑至少有5種[4]：（1）通過激活腦血管內皮細胞上的細胞因子的特定轉運分子進行轉運；（2）通過血-腦屏障的漏縫，如腦室周圍器官、下丘腦終版血管等滲透進入中樞；（3）通過興奮連接相關腦核的迷走神經引起腦組織內細胞因子的增加；（4）通過某些細胞進行信號傳導；（5）神經元及神經膠質細胞可通過細胞間連鎖反應合成及釋放相關炎性細胞因子。有研究表明，核因子-κB可介導外周炎性細胞因子進入中樞，并結合相應受體，通過影響神經內分泌、神經生化及神經遞質的合成及釋放而影響抑郁癥的形成及發展。

2 細胞因子與抑郁癥相關的證據

臨床研究發現，有細胞因子參與的疾病中抑郁癥發病率遠高于健康者，如阿爾茨海默病、神經膠質瘤、類風濕關節炎、炎癥性腸病、紅斑狼瘡、艾滋病等，許多患者經免疫治療后出現抑郁相關癥狀，說明細胞因子水平的增高可能與抑郁癥的發病息息相關[5]。

2.1 臨床研究證據 馮慧等[6]研究發現，抑郁癥患者經針刺治療后，抗炎性細胞因子——IL-4、IL-10水平升高，而促炎性細胞因子——IL-6水平降低，且患者抑郁癥狀也得到顯著緩解。國外有研究發現，抑郁癥患者血清中細胞因子水平隨抑郁癥狀的好轉而逐漸恢復正常[7]。

2.2 動物研究證據 在抑郁癥動物模型中快感缺失是造模成功的一項重要指標，脂多糖能有效刺激炎性細胞因子的產生和分泌。許多研究發現，給小鼠注射脂多糖后會出現糖、水消耗量降低，厭食等行為改變，免疫系統激活可導致大鼠快感缺乏，表明細胞因子與抑郁癥的發生密切相關[8-9]。關梓桐等[10]應用前炎癥細胞抑制劑——己酮可可堿治療急性心肌梗死抑郁大鼠后，其快感缺乏及絕望等行為顯著減少，血清及腦內相關炎性細胞因子明顯下降，表明阻斷炎性反應過程可減輕大鼠抑郁狀態。

3 細胞因子在抑郁癥發病機制中的可能作用

3.1 細胞因子對神經遞質代謝的影響 細胞因子參與5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素等單胺類神經遞質的合成、釋放及再攝取[11]。當抑郁癥患者體內單胺類神經遞質水平下降后也會引起炎性細胞因子的異常釋放[12]。有研究發現，抑郁癥患者腦內存在神經遞質嚴重失調，且不僅局限于某一神經遞質的升高或降低[13]。四氫生物蝶呤是多巴胺合成的重要限速酶，炎性細胞因子可通過激活一氧化氮而減少多巴胺和四氫生物蝶呤的合成[14]。IL-6可使大鼠海馬中多巴胺及5-羥色胺的合成增加。近年來，研究的焦點越來越多地集中于非單胺類神經遞質。環境壓力可增加大腦皮質中谷氨酸的釋放，從而產生抑郁。唐亞梅等[15]研究證實，氟西汀可改善大鼠抑郁狀態，其作用機制可能是通過增加腦組織中γ-氨基丁酸水平或降低谷氨酸水平。抑郁癥患者腦內γ-氨基丁酸水平較健康者低，經抗抑郁治療后其水平顯著上升[16]。

3.2 細胞因子對神經內分泌的影響 抑郁癥的發生與下丘腦-垂體-甲狀腺軸、下丘腦-垂體-性腺軸、下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）的功能失調均密切相關[17]。炎性細胞因子的激活可導致HPA亢進，炎性細胞因子作用于HPA的機制可能是通過影響糖皮質激素受體功能。WANG等[18]給大鼠注射糖皮質激素受體抑制劑——RU486后，大鼠外周血中TNF-α和γ干擾素水平升高，同時，大鼠表現為糖、水消耗量降低等快感缺乏癥狀。此外，炎性細胞因子可通過負反饋調節機制影響HPA功能[19]。甲狀腺功能減退可能出現情緒低落等抑郁相關癥狀。抑郁癥患者存在下丘腦-垂體-甲狀腺軸及下丘腦-垂體-性腺軸功能失調，但炎性細胞因子對其的具體作用機制尚有待于深入研究。

3.3 細胞因子對神經可塑性的影響 神經可塑性涉及各種應激對大腦神經元產生結構及功能的適應性改變。在生理情況下，炎性細胞因子可促進神經形成[20]，而在應激作用下，過度的炎性反應可破壞神經形成，影響神經元功能[21]。BEN等[22]研究證實，IL-1可抑制神經元再生。IL-1、IL-6及TNF-α等炎性細胞因子可通過氧化應激、興奮性毒性、萎縮等破壞神經元功能[23]。應用吲哚美辛或米諾等進行抗感染治療，可減輕由于炎性細胞因子過度表達對海馬神經形成的抑制作用[24]。

4 抑郁癥的治療

抑郁癥的治療方法多種多樣，主要有心理、物理、針灸、西藥、中藥、聯合治療等。隨著現代社會的飛速發展，心理治療逐漸得到人們的認可。目前，國內外效果較為肯定的心理療法主要有認知療法、認知行為治療、家庭治療、森田療法、人際心理治療、支持性心理治療、動力性心理治療等，均具有各自的特點，應充分結合患者個體化特點，靈活選擇，使患者早日康復[25]。

目前，臨床常用的物理療法主要包括改良的電休克治療、經顱磁刺激治療等。改良的電休克治療對具有自殺傾向的患者具有較好的效果，但需聯合藥物治療以減少患者復發[26]。經顱磁刺激治療可改善患者睡眠及認知功能，具有無創性、安全性高等特點[27]，在今后的臨床工作中應根據患者個體化特點設置治療參數，進行精準定位，以期取得更好的療效。

喬麗等[28]研究發現，針灸可通過多種作用機制對抑郁癥患者進行良性調節，內關、檀中、百會、印堂等穴在抑郁癥的治療中取得了良好的療效，具有安全、不良反應小等優點。

藥物治療仍是目前臨床首選的治療方式，傳統的第一代抗抑郁藥物因其不良反應多而受到了一些限制。目前，臨床應用較為廣泛的抗抑郁藥物主要有氟西汀、西酞普蘭、舍曲林等選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，可明顯改善患者認知功能，具有起效快、不良反應相對較小等優點。米氮平等四環類抗抑郁藥物在改善患者睡眠方面的療效較為肯定。

中醫藥治療抑郁癥具有其獨特的優勢，可從多個靶點著手發揮其抗抑郁作用，其中逍遙散制劑的抗抑郁作用得到了認可[29]。

未來抑郁癥的治療，應在深入探索其發病機制的基礎上，在“生物-心理-社會”醫學模式的指導下，將傳統醫學與現代醫學有機結合，制定多種治療方法相結合的個體化治療方案，從真正意義上減輕患者的痛苦。

5 展 望

抑郁癥已成為嚴重危害人類身心健康的慢性精神疾病，現有的抗抑郁藥物雖已趨于成熟，但仍不能滿足患者的需求，具有許多局限性，如藥物不良反應多、療效不顯著、治療周期長，易復發等。各國學者對抑郁癥發病機制的不斷研究，為抗抑郁藥物的研發提供了廣闊的思路。然而，抑郁癥與炎性細胞因子相互作用的確切機制仍在探索中，還有待于在今后的研究中進一步完善。因此，期待從免疫學角度對多個病理節點進行調控，干預抑郁相關外周及中樞免疫紊亂，完善抑郁癥的生物學診斷，加強細胞因子靶點的研究，為抗抑郁藥物的研發提供新的策略，從而提高整體療效。

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