基于氣血功能失調-內質網應激關聯淺析心力衰竭機制*

張 洋 ，張 艷 ，孫藤芳 ，孔繁達 ，朱愛松

1大連醫科大學附屬第二醫院中醫理療科，遼寧 大連 116000；2遼寧中醫藥大學；3遼寧中醫藥大學附屬醫院

心力衰竭（簡稱，心衰）是各種心血管疾病發展的終末階段，其發病率、致殘率及病死率均較高，心衰已成為心血管疾病的主要死亡原因［1］。中醫認為氣血功能失調是心衰發生發展的病理生理基礎。內質網應激介導的細胞凋亡參與了心衰的病理生理過程。內質網是保證機體各臟器正常運轉的基礎，這一作用與中醫氣血功能通達調和對人體的生理作用相似。氣血的生理功能在內質網功能正常的基礎上發揮作用。氣血功能失調是基于各種因素導致內質網發生了內質網應激。基于此提出“氣血功能失調-內質網應激關聯”導致心衰的中西醫結合病理新假說。

1 心力衰竭與內質網應激

內質網是真核細胞蛋白質合成、折疊、分泌的主要場所，是肌細胞維持鈣離子穩態必需的細胞器［2］。在缺血、缺氧、放射線、化學藥物及再灌注損傷等條件下，內質網穩態被破壞，錯誤折疊或未折疊蛋白的異常聚集導致內質網應激（ERS）［3］。為適應這種改變，內質網通過一系列信號轉導機制促進未折疊蛋白和錯誤折疊蛋白正確折疊或促進其降解，以恢復內質網的正常功能狀態即未折疊蛋白反應（UPR）［4］。輕度ERS可通過信號轉導啟動UPR促進細胞功能恢復減輕損傷［5］，但在嚴重ERS情況下可通過激活促死亡信號通路引起細胞損傷［6］。內質網應激主要激活3條信號通路：未折疊蛋白反應，內質網超負荷反應和固醇調節級聯反應，前兩者均因蛋白質加工紊亂所致，后者由內質網表面合成膽固醇損耗所致［7-8］。相關研究［9］表明，內質網應激與心衰的發生、發展關系密切，ERS啟動細胞凋亡參與了心衰的病理生理過程。氧化應激、缺血、鈣穩態失衡等各種刺激因素均可導致ERS，適度的ERS是細胞的一種自我保護性機制，可修復內質網穩態；而持續或嚴重ERS可誘導C/EBP同源蛋白（CHOP）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶12（caspase-12）等促凋亡因子的表達和活化，介導心肌細胞凋亡。研究顯示減輕ERS可抗心肌細胞凋亡，減輕或逆轉心肌重構，改善心功能。

2 心力衰竭的中醫證候特征

據2014版《心力衰竭中醫診療專家共識》，心衰的基本中醫證候特征為本虛標實、虛實夾雜。本虛以氣虛為主，標實以血瘀為主。本虛是心衰的基本要素，決定了心衰的發展趨勢；標實是心衰的發展變化因素，影響著心衰的病情變化，本虛和標實的消長決定了心衰的發展演變。心衰中醫基本證候特征可用氣虛血瘀統馭［10］。氣虛無力推動血液運行，血行緩滯，血脈瘀痹，導致心脈失養，出現心衰證候。因此心衰的發生、發展與氣血功能異常關系密切，氣血功能失調是心衰發病的基礎；血脈不利所表現出的不榮則痛、不通則痛為心衰的重要發病機制。

2.1“心氣虛”是心衰的始動因素 《素問·五藏生成篇》曰：“諸血者皆屬于心。”表明心的主要功能是推動血液在全身經脈中運行通暢，使血液濡養周身。心氣是推動血液在血脈中運行的始動力，心功能的正常有賴于心氣的充沛和心血的正常運行，心氣推動血液流動，進而周游濡養全身。心氣虛衰則無力推動血液運行，出現心悸、氣短、咳喘、神疲倦怠等一系列心衰表現［11］。《圣濟總錄》指出：“虛勞驚悸者，心氣不足，心下有停水也”，說明心氣虛是導致心衰的根本。

2.2“瘀血內停”是心衰病機關鍵 中醫認為氣是血液生成和運行的動力，血是氣的化生基礎和載體，故有“氣為血之帥，血為氣之母”的說法。生理狀態下，氣推動血液運行，而血是保證氣充足的源泉［12］。《靈樞·經脈》篇曰：“手少陰氣絕則脈不通，脈不通則血不流。”明確指出心氣虛衰，無力推動血液運行，可導致血行瘀滯，瘀血內停，故有“氣虛則血瘀”之說。張仲景云：“經為血，血不利則為水。”指出血在經絡中運行，若血運行不利化為水濕，水濕為有形之物，阻滯氣機運行、血脈不暢。心氣虛日久，無力推動血液運行，從而導致血液運行不暢，血瘀心脈［13］。

3 氣血功能失調與內質網應激致心衰關聯性

中醫認為，氣是人體活力較強運行不息的極精微物質，是構成人體和維持人體生命活動的基礎物質之一。具有推動與調控、溫煦與涼潤、防御、固攝及中介作用。氣運行不息，推動和調控著人體的新陳代謝，維系著人體的生命進程。血亦是構成人體和維持人體生命活動的基礎物質之一；具有濡養和化生的功能。氣屬陽，血屬陰,氣主煦之，血主濡之。在氣血關系方面，氣得血而潤，血得氣而運，兩者相輔相成。“氣為血之帥，血為氣之母”，說明“氣”與“血”之間存在著密不可分的聯系［14］。

心主血脈，心臟功能發揮正常作用有賴于氣血之正常運行。心氣是推動血液運行的動力來源，心氣充沛方能保證心臟的正常搏動節律，確保血液在血脈內正常運行。氣行則血行，氣滯則血瘀［15］；同時氣存于血中，其正常升降出入功能有賴于血之運載而達全身。氣血調和，則心氣充盈，推動血脈運行，進而濡養五臟六腑、四肢百骸。反之，氣血功能失調，心氣虛衰則無力推動血液運行，而血行緩滯，血脈瘀痹，日久可致心衰。可以說“氣血功能失調”是心衰發病的關鍵。

人體中具有各種功能的酶都具有蛋白質屬性，是保證機體正常生理機能的必要物質［16］。中醫關于氣血理論的內涵，與細胞中蛋白質合成的關鍵細胞器-內質網關系密切。內質網是保證機體各臟器正常運轉的基礎，這一作用與中醫氣血調和對人體的作用極其相似。氣血為構成人體和維持人體生命活動的基礎物質，而具有使蛋白質產生生物活性的內質網也是生物體發揮正常功能的根本保證。氣血的生理功能在內質網功能正常的基礎上發揮作用。心主血脈的功能需要內質網中具有各種不同功能的蛋白質來完成。氣血功能失調是基于各種因素導致內質網發生了ERS，內質網功能受到影響，各種人體所需的蛋白質分泌不足，進而導致心肌能量代謝紊亂，從而誘發心衰。

4 小結

心衰一詞首見于春秋戰國時代韓非子所著《韓非子·解老》：“凡物不并盛，陰陽是也；理相奪予，威德是也；實厚者貌薄，父子之禮是也。由是觀之，禮繁者，實心衰也。”此處“心衰”指“內心真實感情的衰竭”，與醫學中的心力衰竭沒有直接聯系。“心衰”作為病名首見于西晉王叔和《脈經·脾胃部第三》曰：“心衰則伏，肝微則沉，故令脈伏而沉。”唐代孫思邈在《備急千金要方·脾臟方》載：“脾者土也，敦而福。敦者，厚也，萬物眾色不同，故名曰得……心衰則伏，肝微則沉，故令脈伏而沉”與《脈經》的記錄完全一致，可見《備急千金要方·脾臟方》此段文字引自《脈經》［17］。現代醫學的心衰與中醫文獻記載的心衰存在一定差異，屬于中醫學“胸痹”“水腫”“喘證”“心悸”等范疇。中醫文獻對于心衰的命名，僅抓住了心衰的一些臨床癥狀進行闡述，而不是將心衰作為一個獨立的疾病，不利于反映心衰作為一個疾病發生、發展的全過程。目前多主張以“心衰病”命名，更有利于體現其疾病特征。心衰多表現為本虛標實之證候，本虛以氣虛為主，標實以血瘀為重；氣血功能失調貫穿于心衰發展始末。現代醫學認為ERS是導致心衰發生發展的重要因素之一。而中醫“氣血”的生理功能、病理特征與內質網及ERS有相似之處；氣血的生理功能在內質網功能正常的基礎上發揮作用。氣血功能失調導致的心衰是基于各種因素誘發ERS所致。故“氣血功能失調-內質網應激關聯”導致心衰的中西醫結合病理新假說具有可靠的理論基礎和依據。該假說的提出豐富了中西醫結合醫學對心衰發病機制的解釋，為中西醫結合防治心衰提供了新思路。