Sox2在婦科腫瘤中的研究進展*

李沛琳 綜述 劉鈞 審校

(川北醫學院 1.病理教研室,2.附屬醫院病理科，四川 南充 637000)

2012年，全球癌癥統計顯示，全世界每年有1410萬新發癌癥病例，3260萬人正身患癌癥，并且有8.2萬人因癌癥死亡，女性占了超過660萬的新發病例數和350萬的死亡人數，而婦女最常見的10種癌癥中，婦科腫瘤就占了近1/3[1]。婦科腫瘤嚴重危害女性身體健康，科研工作者對婦科腫瘤的相關研究也從未間斷。目前科學家們對腫瘤干細胞相關的研究越來越多，干細胞和多種腫瘤具有共同的調節機制，其中性別決定區Y框蛋白2(SRY-related HMG box2，Sox2)已被證實為多種惡性腫瘤的干細胞相關基因，且已有研究表明Sox2與宮頸癌、卵巢癌等婦科惡性腫瘤的生物學行為及預后相關[2-3]。本文對Sox2在婦科腫瘤中的研究現狀進行綜述，為進一步研究提供參考。

1 Sox2的結構與功能

1990年，研究發現了哺乳動物睪丸決定因子，位于Y染色體性別決定區，被稱為SRY(Sex-determiningregionY)基因[4-5]。SRY基因具有一個特征性的高遷移率族蛋白(high mobility group protein,HMG)結構域，能夠精確地識別和結合DNA，將含有50%以上的與SRY基因HMG結構域氨基酸相似的HMG結構域蛋白稱之為Sox(SRY-related HMG-box)蛋白，這些蛋白質的功能包括胚胎發育調控和干細胞在成人組織中的平衡維持，因此人們認為Sox家族是一組與胚胎發育和干細胞生物學相關的重要轉錄因子[6]。

Sox基因家族是由眾多具有HMG-box保守基序的基因構成的超基因家族。Sox2為Sox基因家族一員，人類Sox2基因位于3q26.3-27，于1994年被Stevanovic等人發現，是SoxB1組編碼的一個含有317個氨基酸的蛋白質，由N-末端未知結構域、HMG結構域和一個具有活性的轉錄激活結構域的C-末端三個區域構成[6-8]。有關Sox2的研究，迄今為止主要是在早期胚胎發育、干細胞特性的維持及重編程體細胞為多能干細胞等方面[9-10]。近年來，越來越多的研究發現，Sox2與食管癌、肺癌、乳腺癌、胃癌等多種常見腫瘤的發生發展以及預后轉移等生物學行為密切相關。多數研究報道表明，Sox2在癌癥中作為致癌基因過度表達。在食管鱗狀細胞癌中，腫瘤分化程度越低，Sox2表達水平越高，Sox2的表達情況與腫瘤組織學分級和患者的總生存期相關[11-12]。在肺腺癌、肺鱗狀細胞癌及肺小細胞癌中Sox2都存在過度表達，并且與肺腺癌不良預后相關。同時通過對小細胞肺癌(SCLC)基因組改變頻譜的深入查看，確定Sox2可作為干預治療的潛在目標[13]。在原發性乳腺癌，Sox2的高表達可能與其早期復發有關[14]。但在胃癌中，Sox2似乎是作為一種腫瘤抑制基因，通過細胞周期阻滯和凋亡對抑制胃上皮細胞的生長起著重要作用[15]。

2 Sox2與婦科腫瘤

腫瘤的發生發展是多種因素共同作用的結果，多種干細胞維持因子和信號轉導通路在腫瘤的發生發展中起著重要的作用。Sox2作為干細胞相關基因，其表達與多種婦科腫瘤的分化程度、預后等相關，且似乎與多種腫瘤啟動的信號轉導通路相關。

2.1Sox2與子宮頸癌 有調查研究顯示，子宮頸癌(Cervical cancer)在發展中國家的發病人數遠高于發達國家，且近90%的死亡發生在世界各地的發展中國家，是欠發達國家女性第二常見的癌癥，也是長期以來發展中國家女性癌癥死亡的主要原因之一[1-2, 16]。在探索宮頸癌的病因和發病機制，為宮頸癌的有效預防、早期發現和治療提供有效方法上，科學家們做了大量的實驗和研究。2010年，冀靜等人通過用免疫組織化學染色方法對正常宮頸組織、宮頸上皮內瘤變(Cervical intraepithelial neoplasia，CIN)及宮頸癌細胞株中Sox2表達情況的檢測發現，Sox2只在25%(8/32例)的正常宮頸鱗狀細胞表達，且多數陽性表達在宮頸上皮的基底細胞；約80%的CIN III(25/30例，83.3%)和宮頸鱗狀細胞癌(31/40例，77.5%)表達Sox2蛋白[2]。這與2012年，谷冀暉等人對宮頸組織Sox2蛋白陽性表達檢測結果，宮頸癌組織85.7l%(72/84例)、CIN組織36.36%(24/66例)及正常宮頸組織0.18%(4/22例)相符[17]。與其他研究者們Sox2的表達隨宮頸病變的進展呈遞增趨勢的研究結果也相一致[18-19]。而Stewart等人的研究還發現，特別是在宮頸腺體受累和鄰近區域表面有浸潤性鱗狀細胞癌的情況下CIN3中Sox2表達增加[20]。Sox2表達與宮頸癌組織分化程度和病理分級相關，與患者年齡無關，但對于其表達與宮頸癌淋巴結轉移、臨床分期及預后是否相關，各研究者的研究結果不盡相同[2, 17-19, 21-23]。不過近期的文獻均顯示，Sox2的表達與宮頸癌患者預后相關[22, 24-25]。因此，Sox2表達與宮頸癌臨床分期、淋巴結轉移的關聯和機制可能還需要更進一步的研究。

研究者在對宮頸癌細胞(Hela和Siha)外源性基因穩定轉染后發現，宮頸癌細胞生長曲線、MTT結果顯示，Sox2過表達細胞生長速度比對照組細胞快得多；在克隆形成試驗中，外源性Sox2也導致克隆細胞的數目和大小增加；與對照組細胞相比，通過Sox2過表達細胞形成的腫瘤表現出更多的Ki-67染色，并且SiHa-Sox2細胞和HeLa-Sox2細胞較對照組細胞在S期的細胞數量要高42.7%；而實時定量PCR結果顯示，在Sox2過表達細胞，CyclinE2，MCM10，與Weel的mRNA表達水平是增加的，與CyclinA1表達情況基本相同；這些結果表明，Sox2在體外對宮頸癌細胞的增殖和克隆能力有促進作用，Sox2可能通過促進G1期向S期過渡而促進細胞增殖和成瘤性[2]。2014年，在Sox2對宮頸鱗癌細胞增殖能力影響的進一步研究中，冀靜等人發現Sox2可通過上調CyclinD1誘導SiHa細胞加速G0/G1→S期進程，促進SiHa細胞的增殖[26]。其他研究者的研究結果亦證明了抑制Sox2表達能夠抑制宮頸鱗癌細胞的體外增殖與侵襲能力[27]。另外，Sox2和Wnt信號通路(β-catenin)在宮頸鱗狀細胞癌被激活，且Sox2的表達與β-catenin的表達相關，并與晚期宮頸鱗狀細胞癌患者生存水平顯著相關[24]。在2016年的進一步研究中冀靜等還發現，上調Sox2 基因可能通過上調β-catenin 的表達進而激活 Wnt信號通路而實現增強人宮頸鱗癌 SiHa 細胞的侵襲及遷移能力[28]。

Sox2在宮頸癌的發生發展中扮演了重要角色，這使Sox2可能成為宮頸鱗癌患者預后的預測指標、宮頸癌基因診斷及靶向治療的新靶點。在預后的檢測方面，Canham等人研究證實，Sox2和TP63表達增加與宮頸上皮細胞生長失調相關，這兩個標記物可能用于分流診斷高級別宮頸上皮異常的女性，從可保守治療的群體中區分那些可能進展為癌癥的人群[29]。通過對耐輻射宮頸癌和輻射敏感宮頸癌中Sox2和Oct4表達情況的檢測，研究者認為在抗放射治療中腫瘤細胞Sox2和Oct4的表達是局部晚期宮頸鱗狀細胞癌患者低存活的重要預測因子[25]。在宮頸癌的治療方面，目前的治療手段，放射治療是一種有效的治療方法，放療作為術前或術后輔助治療或初級治療可用于治療宮頸癌的所有階段[30]。但在晚期宮頸癌的情況下，根治性手術仍然是唯一的選擇，不僅影響到患者的生育能力，也有不斷復發的風險[31]。另外，大量的研究表明，腫瘤干細胞對常規癌癥治療的方法有抵抗。因此，有必要開發創新療法。在使用各種方法分離克隆的婦科腫瘤中，人們發現不同的致瘤性相關的多能轉錄因子(Nanog、Oct4和/或Sox2)活化[32]。并且研究已證實，Sox2具有宮頸癌干細胞的特性；宮頸癌中能內源性表達Sox2的細胞是宮頸癌癥干細胞；Sox2可能是從軀體中分離干細胞的表面標志的可行選擇[33-34]。而針對宮頸癌腫瘤干細胞的具體治療方法，科學家們可能還需要更深入的研究和探索。

2.2 Sox 2與子宮內膜癌 子宮內膜癌(Endometrial cancer)同樣是最常見的危害女性健康的婦科惡性腫瘤之一，雖然一般表現出良好的預后，但在北美洲、歐洲和亞洲，其發病率呈上升趨勢，為世界第四大女性常見癌癥[35-37]。而Sox2在子宮內膜腫瘤中研究情況的相關文獻甚少，并且未見國內文獻報道。Fayazi等人的研究用免疫組織化學方法檢測了正常人類子宮內膜組織切片和培養的細胞中包括Sox2在內的一些干細胞標志物蛋白，結果發現正常人的子宮內膜組織及細胞中并未見Sox2表達[38]。另有研究者對正常宮內膜組織中Sox2基因mRNA進行檢測，也未見任何樣品表達[39]。而Pitynski等人對69例年齡≥18歲被診斷為子宮內膜腺癌，且確診前6個月未經激素治療患者的病理組織標本切片進行免疫組織化學染色后發現，大部分宮內膜腺癌樣本Sox2蛋白呈現陽性表達；Sox2的表達情況與癌組織的分化程度密切相關，分化程度越低，其表達越強烈；另外，子宮內膜腺癌的診斷年齡可能與Sox2呈正相關，但與月經初潮年齡、絕經年齡、體質量指數(BMI)不相關[40]。與正常子宮內膜組織比，在子宮內膜癌中能觀察到更頻繁的基因啟動子甲基化，而Sox2 mRNA表達和甲基化在子宮內膜癌樣本中有顯著相關性[37]。這些研究結果表明，Sox2在子宮內膜癌的發生發展中可能起到了一定作用，但其在子宮內膜癌中的具體作用機制還未進一步闡明。因此，Sox2在子宮內膜腫瘤中扮演著怎樣的角色，其異常表達與腫瘤的生長、浸潤轉移及浸潤等又有怎樣的聯系，Sox2是否能作為子宮內膜腫瘤預后評估及靶向治療的新方向，還有待研究者們更深入的探索。

2.3Sox2與卵巢腫瘤 卵巢腫瘤(Ovarian tumor)雖然以良性居多，但是嚴重影響女性患者的生活質量；而卵巢惡性腫瘤早期不易被發現，并且預后較差。在世界范圍內，卵巢癌(Ovarian cancer)已經成為致死率僅次于宮頸癌的婦科惡性腫瘤，其5年生存率低，預后較差，比任何其他婦科惡性腫瘤導致更多的死亡，嚴重威脅女性生命健康[3, 41]。目前卵巢癌的標準治療包括與卡鉑和紫杉醇化療結合手術切除，但很容易復發和轉移，迫切需要新的診斷和識別卵巢癌的分子靶點[42]。為此，科學家們做了大量的實驗和研究以探索卵巢癌的病因和發病機制，為對其更有效的預防和治療提供新方向。科學家目前對卵巢腫瘤Sox2的相關研究主要集中在卵巢上皮性惡性腫瘤，而對其他類型的卵巢腫瘤的相關研究甚少。一項對卵巢胚胎性癌和固型卵黃囊瘤、未成熟畸胎瘤比較的研究結果顯示，只有一半的卵巢胚胎性癌Sox2陽性表達，且該研究認為Sox2的表達對區分卵巢生殖細胞腫瘤類型沒有價值[43]。

在卵巢上皮性腫瘤的研究中，研究者們對正常卵巢上皮和不同類型卵巢上皮性腫瘤中Sox2的表達情況進行檢測，結果發現，與正常卵巢上皮細胞相比，Sox2也于人卵巢上皮性癌表達，并且良性腫瘤的表達情況與正常卵巢上皮無明顯差異；在卵巢腫瘤中Sox2的高表達和FIGO分期、病理分期有顯著的聯系，Sox2的表達水平與其惡性程度成正比；患者的年齡和CA125水平與Sox2表達沒有明顯相關性[3, 41, 44-45]。另外，卵巢上皮性癌組織中Sox2表達與CyclinD1蛋白、Oct4蛋白表達也密切相關，它們可能共同參與卵巢上皮性癌的發生發展[46-48]。這些研究結果與Sox2在宮頸癌中的研究結果有些相似。在對卵巢漿液性囊腺癌研究中，研究者們還發現，原發腫瘤中Sox2的表達比相應的轉移灶低很多；Sox2的表達促進細胞增殖、遷移和侵襲，同時抑制卵巢漿液性囊腺癌細胞粘附能力；Sox2目標作用于Src激酶，非受體酪氨酸激酶，調節卵巢漿液性囊腺癌細胞遷移、細胞粘附和侵襲[44]。亦有研究發現不同類型的卵巢上皮性腫瘤中Sox2的陽性表達無明顯差異，但是在高級別漿液性卵巢癌患者晚期，Sox2蛋白高表達和基因擴增可能與改善臨床轉歸相關，是高級別漿液性卵巢癌預后的有利因素[3]。

這些結果表明，Sox2基因的過度表達可能與卵巢腫瘤的發生發展密切相關，Sox2還可能有維持卵巢癌干細胞未成熟狀態的作用，并且與宮頸癌的發生發展可能有一些共同的發生機制。在正常組織與良性腫瘤表達無差異性，說明Sox2不適合做卵巢癌早期診斷標志物，但Sox2可能成為一個卵巢癌新的預防和治療的切入點。2013年，Yasuda等人的研究發現，敲除Sox2基因能抑制卵巢癌細胞腫瘤啟動[49]。與Li等人敲除Sox2在SKOV3細胞(人卵巢腺癌細胞株)增殖下降的研究結果一致[45]。還有研究發現，Sox2的表達在順鉑耐藥細胞系(A2780-CP)中的表達率高于同源順鉑敏感細胞株(A2780)；Sox2在A2780中的過表達，將細胞從圓形細胞形狀轉化到橢圓形和梭形細胞形狀的細胞形態，且Sox2基因過表達的細胞(A2780-Sox2)不像那些在模擬轉染的細胞(A2780-GFP)彼此附接，與A2780-GFP細胞相比，A2780-Sox2細胞波形蛋白增加約3倍，這些形態的變化可能涉及卵巢癌細胞上皮-間質轉化(epithelial to mesenchymal transition ，EMT)過程；Sox2促進卵巢癌細胞侵襲能力，Sox2靶向作用于FN1，進而誘導MMP2(matrix metalloproteinase 2)和MMP9 (matrix metalloproteinase 9)的表達，增加MMP2和MMP9的產生，Sox2-FN1軸可能是調節卵巢癌細胞侵襲遷移能力的重要途徑[42]。另有研究證實，Sox2蛋白在紫杉醇耐藥細胞中高表達，而在紫杉醇敏感細胞較弱，并且SKOV3 /TAX細胞(紫杉醇耐藥的人卵巢腺癌細胞株)經過高濃度紫杉醇治療后Sox2的表達保持相對恒定，沉默Sox2能提高紫杉醇介導的細胞凋亡[45]。這些研究結果共同表明，Sox2將成為卵巢癌基因治療的新靶點以及對卵巢癌預后評估的合理指標。

2014年正式公布的新版WHO卵巢腫瘤分類，在卵巢腫瘤的分類、生物學行為及命名等方面進行了一些修改，其將卵巢子宮內膜異位囊腫歸入了卵巢上皮性腫瘤。2009年，Forte等人對異位的子宮內膜組織(包括卵巢子宮內膜異位組織)中Sox2 mRNA的表達情況進行了檢測，但并未發現異位子宮內膜組織內有Sox2 mRNA表達[39]。而2011年，Gotte等人用免疫組織化學法研究卻發現在異位內膜組織中Sox2陽性間質細胞數有明顯增加，而異位子宮內膜組織腺體組織中Sox2表達和正常對照組沒有明顯差異[50]。二者的研究結果有差異，可能還需要研究者們做更多相關實驗研究以確定Sox2與卵巢子宮內膜異位的發生是否相關及其相關機制。

3 小結與展望

綜上所述，婦科腫瘤嚴重危害女性生命健康，干細胞相關因子Sox2的異常表達與婦科腫瘤發生發展、病理分級、耐藥、復發和預后等相關。綜合本文涉及的研究可以得出Sox2蛋白的過表達是導致婦科惡性腫瘤發生發展的作用機制之一，其有望成為婦科腫瘤基因治療的新靶點和預后評估的指標。但是Sox2對婦科腫瘤的作用涉及多種信號通路，在不同婦科腫瘤中的許多具體作用機制還不是非常清楚，還需要研究者們對Sox2在各種婦科腫瘤中的作用機制進行更加廣泛深入的研究，從而為Sox2在婦科腫瘤中的早期診斷、有效治療和預后評估提供有效的理論依據。

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