慢性重度心力衰竭伴窄QRS波患者去腎交感神經(jīng)術(shù)1年療效

楊 偉， 劉宗軍， 郜俊清， 金惠根， 徐佑龍， 徐三彬， 劉偉偉

慢性重度心力衰竭（心衰）患者單純藥物治療5年生存率為40%～50%［1］，為此常需非藥物干預(yù)，如埋藏式心臟復(fù)律除顫器（ICD）和心臟再同步治療（cardiac resynchronization therapy，CRT）等。 以往隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究結(jié)果表明CRT僅對(duì)QRS波增寬的重度心衰患者心功能具有益作用［2］。臨床上約80%慢性心衰患者伴窄QRS波（＜0.12 s），ICD僅對(duì)此類(lèi)人群惡性心律失常有被動(dòng)電擊治療作用，降低猝死率［3］，但對(duì)心功能無(wú)改善。對(duì)此類(lèi)患者除了常規(guī)抗心衰藥物治療，目前尚無(wú)有效改善心功能的方法。近年研究顯示，去腎交感神經(jīng)術(shù)（renal denervation，RDN）可減輕腎臟交感神經(jīng)傳入及傳出神經(jīng)的過(guò)度激活，使心衰患者6 min步行試驗(yàn)（6MWT）步行距離增加［4］，但對(duì)左心室結(jié)構(gòu)和功能的作用尚有爭(zhēng)論。本研究在植入ICD基礎(chǔ)上對(duì)部分重度心衰患者進(jìn)行RDN治療，觀察該療法對(duì)慢性重度心衰伴窄QRS波患者遠(yuǎn)期左心功能和ICD放電（重度心衰所致惡性心律失常）的作用。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

20例重度慢性心衰患者，美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)，心電圖QRS波＜0.12 s，超聲心動(dòng)圖示左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜40%；接受充分抗心衰藥物治療1個(gè)月以上；植入ICD。排除標(biāo)準(zhǔn)：腎動(dòng)脈狹窄；腎小球?yàn)V過(guò)率＜30 mL·min-1·1.73 m-2；1 型糖尿病；嚴(yán)重瓣膜疾病；懷孕或計(jì)劃懷孕；心肌梗死及腦血管意外急性期；收縮壓＜100 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。

將入選患者按信封法隨機(jī)分為兩組：甲組（10例）植入ICD后行常規(guī)藥物治療＋RDN術(shù)（ICD植入1周后），乙組（10例）植入ICD后僅予常規(guī)藥物治療。甲組男9例，女1例，平均年齡（67.5±13.4）歲；乙組男 6例，女 4例，平均年齡（64.3±11.1）歲。 心衰病因：甲組陳舊性心肌梗死5例，高血壓3例，擴(kuò)張型心肌病2例；乙組陳舊性心肌梗死4例，高血壓3例，擴(kuò)張型心肌病3例。各例患者出院后每月于專(zhuān)科門(mén)診隨訪，記錄心衰藥物治療情況。每3個(gè)月作血生化常規(guī)和腦鈉肽（BNP）水平檢測(cè)、超聲心動(dòng)圖檢查、6MWT檢查，24 h動(dòng)態(tài)心電圖及血壓監(jiān)測(cè)評(píng)估心律失常和血壓變化。本研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，各例患者均簽署知情同意書(shū)，并經(jīng)中國(guó)臨床試驗(yàn)平臺(tái)注冊(cè)（ChiCTRONN-17012699）。

1.2 RDN術(shù)

術(shù)前患者嚼服腸溶阿司匹林300 mg和氯吡格雷300 mg，術(shù)中靜脈注射普通肝素6 000～8 000 U。自股動(dòng)脈7 F血管鞘內(nèi)插入LIMA導(dǎo)管行左右腎動(dòng)脈造影；參照REACH-Pilot研究中消融手術(shù)方法［4］，將6 F微孔灌注射頻消融導(dǎo)管置入左右腎動(dòng)脈，以溫控模式（8～10 W，50℃）進(jìn)行螺旋式消融，每個(gè)點(diǎn)有效消融時(shí)間為60 s，左右腎動(dòng)脈各消融6～8個(gè)點(diǎn)（相鄰消融點(diǎn)間隔0.5 cm）。術(shù)后復(fù)查腎動(dòng)脈造影。

1.3 ICD事件監(jiān)測(cè)及終點(diǎn)指標(biāo)觀察

ICD事件監(jiān)測(cè)：甲組患者分別于ICD植入后（RDN術(shù)前）、RDN術(shù)后1年進(jìn)行，乙組患者分別于ICD植入后及術(shù)后1年進(jìn)行。ICD事件包括室性心動(dòng)過(guò)速時(shí)ICD超速抑制治療——抗心動(dòng)過(guò)速起搏（ATP）治療，心室顫動(dòng)時(shí)ICD體內(nèi)電除顫治療。監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)1次ICD事件，即代表1次ICD放電。觀察主要終點(diǎn)指標(biāo)：死亡，ICD放電次數(shù)；次要終點(diǎn)指標(biāo)：BNP水平、LVEF、6MWT步行距離。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。所有計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組術(shù)前、術(shù)后及組間比較均用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床和超聲心動(dòng)圖資料比較

甲組、乙組平均隨訪期相似，分別為（1.86±0.96）年、（1.87±0.93）年。隨訪期生化檢測(cè)、血流動(dòng)力學(xué)和心功能變化比較見(jiàn)表1。隨訪期甲組患者較乙組患者NYHA心功能分級(jí)顯著降低（P＜0.001）；甲組無(wú)低血壓/暈厥和死亡發(fā)生，乙組2例死于心衰反復(fù)發(fā)作，兩組死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.15）；與乙組比較，甲組患者6MWT步行距離增大、血清BNP降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；盡管兩組平均心率無(wú)明顯差異，但甲組24 h平均收縮壓顯著高于乙組。

與術(shù)前測(cè)值相比，甲組隨訪期左心房?jī)?nèi)徑、左心室舒張末期內(nèi)徑、室間隔厚度無(wú)明顯變化（P＞0.05），但左心室收縮末期內(nèi)徑減小，LVEF升高（P＜0.05）；乙組上述超聲心動(dòng)圖測(cè)值均無(wú)明顯變化（P＞0.05）。兩組患者均接受指南推薦的心衰藥物治療（包括螺內(nèi)酯、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體阻斷劑、β受體阻滯劑），并達(dá)到耐受劑量。甲組2例和乙組8例在隨訪期加用髓襻利尿劑。

2.2 ICD放電情況

隨訪末期記錄到甲組2例、乙組5例ICD放電（P＝0.19），甲組總ICD放電次數(shù)顯著低于乙組（2次比40次，P＜0.01）。甲組RDN術(shù)后總放電次數(shù)較術(shù)前顯著減少（2次比31次，P＜0.01），其中RDN術(shù)前放電27次（24次ATP，3次電除顫）1例，2次（ATP）1例，術(shù)后均無(wú)放電；1例RDN術(shù)前放電2次（電除顫），隨訪期放電 1 次（ATP）；1 例 RDN 術(shù)前無(wú)放電，隨訪期放電1次（ATP）。乙組隨訪期記錄到5例ICD放電（共40次），其中3例多次發(fā)生電風(fēng)暴，1例1次ATP，1例1次電除顫。

3 討論

交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）過(guò)度激活是慢性心衰主要發(fā)病機(jī)制之一［5］。近年經(jīng)快速起搏建立豬心衰模型研究發(fā)現(xiàn)，RDN術(shù)通過(guò)抑制RAS、抗左心室重構(gòu)改善心功能［6］。去甲腎上腺素誘導(dǎo)鼠心肌病模型研究也顯示，RDN術(shù)通過(guò)抑制交感神經(jīng)過(guò)度激活改變?chǔ)履I上腺素受體表達(dá)，從而抑制心肌纖維化、改善心功能［7-9］。Chen 等［10］最近報(bào)道采用0.9%氯化鈉溶液沖洗導(dǎo)管對(duì)心衰患者行RDN術(shù)，初步隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果令人鼓舞：術(shù)后6個(gè)月RDN術(shù)結(jié)合優(yōu)化心衰藥物組與單純優(yōu)化心衰藥物組相比，患者NYHA心功能分級(jí)降低、左心室收縮末期直徑縮小、LVEF明顯增高，氨基末端BNP前體（NT-proBNP）降低，同時(shí)不引起腎小球?yàn)V過(guò)率下降和腎動(dòng)脈狹窄。本研究中采用6 F微孔灌注消融導(dǎo)管，與血管接觸面更大，熱量更易穿透血管壁達(dá)外膜神經(jīng)叢，增加消融效率，減少腎動(dòng)脈損傷。

本組重度慢性心衰伴窄QRS波患者RDN術(shù)后1年左心室收縮功能改善（BNP下降，左心室收縮末期內(nèi)徑減小，LVEF增高）、運(yùn)動(dòng)耐量提高，表明以往觀察到的RDN術(shù)治療急性期療效［11］可得到長(zhǎng)期維持；RDN術(shù)后隨訪期24 h平均收縮壓輕度降低，且未發(fā)生低血壓事件和腎功能明顯惡化，提示該療法對(duì)重度心衰患者是安全的；雖然隨訪結(jié)果未見(jiàn)兩組死亡率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但乙組2例因反復(fù)心衰發(fā)作死亡，與甲組相比有死亡率增加趨勢(shì)，隱示RDN術(shù)通過(guò)去交感神經(jīng)作用對(duì)重度心衰死亡率下降趨勢(shì)有影響。

顯然，各種心臟病因引起的重度LVEF水平低下，使心電不穩(wěn)定，導(dǎo)致惡性心律失常風(fēng)險(xiǎn)較正常心臟明顯增加。目前認(rèn)為，惡性室性心律失常或電風(fēng)暴發(fā)生機(jī)制與交感神經(jīng)過(guò)度激活有關(guān)［12-13］。因此，RDN術(shù)可阻斷交感神經(jīng)活性及神經(jīng)激素過(guò)度激活，有望對(duì)慢性重度心衰伴惡性心律失常患者起到獨(dú)特治療作用。國(guó)內(nèi)周耕等［5］學(xué)者已在近年加以闡述。Jackson等［14］在豬心肌梗死模型研究中發(fā)現(xiàn)，RDN術(shù)能減少梗死后室性心律失常。Ukena等［15］、Hoffmann等［16］先后報(bào)道RDN術(shù)治療控制慢性心衰和急性心肌梗死引起的室性快速心律失常電風(fēng)暴。之后，Ukena等［17］在國(guó)際多中心注冊(cè)研究中進(jìn)一步證實(shí)RDN術(shù)對(duì)減少快速室性心律失常（室性心動(dòng)過(guò)速或心室顫動(dòng)）發(fā)作的有效性。本研究對(duì)象均植入ICD，旨在預(yù)防心源性猝死。有趣的是，甲組RDN術(shù)治療后總ICD放電次數(shù)較乙組顯著減少。這些均提示，植入ICD（檢測(cè)和治療惡性心律失常）和實(shí)施RDN術(shù)（改善心功能）有望成為慢性重度心衰伴窄QRS波患者非藥物治療手段的較好組合。

本研究樣本量較小，研究結(jié)果可能出現(xiàn)偏倚；觀察時(shí)間較短，尚需更長(zhǎng)時(shí)間、更大樣本觀察，進(jìn)一步證實(shí)本研究發(fā)現(xiàn)。

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