三陰性乳腺癌的治療現(xiàn)狀及進(jìn)展*

陳錫康 ，田華琴

1廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510000；2廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬佛山市中醫(yī)院

三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)是乳腺癌的一個(gè)亞型，基于雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone recptor，PR)以及人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growthfactor receptor，HER-2)的表達(dá)狀態(tài)，2011年3月在St.G allen召開(kāi)的國(guó)際乳腺癌會(huì)議上將乳腺癌分為L(zhǎng)uminal A型、Luminal B型、HrbB-2(+)型 (HER-2過(guò)表達(dá)型)、基底樣型4個(gè)亞型。其中基底樣型與TNBC并非完全重疊，TNBC 是指 ER(-)、PR(-)、HER-2(-)的乳腺癌，與基底樣型定義有20%～30%的沖突率［1］。TNBC之所以成為乳腺癌亞型中的研究熱點(diǎn)是因?yàn)門(mén)NBC的特殊生物學(xué)行為，具有較其他亞型的乳腺癌更強(qiáng)的侵襲性，而且無(wú)病生存期較短，軟組織及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移率高，5年內(nèi)死亡率較非TNBC患者高［2-3］。但是，目前臨床治療中，TNBC對(duì)內(nèi)分泌治療及分子靶向治療并不敏感，基本無(wú)法從中獲益。因此優(yōu)化目前臨床使用的治療手段、尋找新的有效治療方法成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。下面簡(jiǎn)列各類(lèi)治療方法的研究進(jìn)展：

1 治療方法

1.1 手術(shù) 與其他類(lèi)型的乳腺癌一樣，手術(shù)治療是局部治療的最佳選擇。手術(shù)方法包括保乳術(shù)(breast conserving therapy，BCT)和全乳房切除術(shù)兩大類(lèi)。盡管TNBC具有高侵襲性的生物學(xué)特點(diǎn)，但采用保乳術(shù)加術(shù)后放療的TNBC患者在復(fù)發(fā)率方面與其他亞型的乳腺癌相比無(wú)明顯差異［4-5］。由于TNBC患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高，因此Ⅳ期的TNBC患者能否在手術(shù)中獲益也成為研究熱點(diǎn)之一。兩個(gè)前瞻性研究［6-7］表明首診Ⅳ期乳腺癌患者原發(fā)灶手術(shù)治療對(duì)總生存無(wú)影響，但由于兩個(gè)試驗(yàn)納入的患者含有較多預(yù)后差的病例或未行靶向治療，因此多數(shù)專家認(rèn)為試驗(yàn)結(jié)果對(duì)臨床應(yīng)用并無(wú)指導(dǎo)意義，且認(rèn)為T(mén)NBCⅣ期患者經(jīng)4～6周期全身治療后若腫物縮小，無(wú)需等到病例完全緩解(pathological complete response，pCR)狀態(tài)即可考慮手術(shù)，以防止藥物過(guò)度治療。對(duì)于肺或腦出現(xiàn)的可切除寡病灶可以考慮行手術(shù)治療［8］。總之，目前IV期TNBC行手術(shù)治療能否在生存期方面獲益雖然缺乏實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持，但手術(shù)切除腫物，不僅可以減輕腫瘤符荷、改善生活質(zhì)量，還可以獲得更多的腫瘤生物學(xué)信息，為患者選擇最適合的治療方案提供參考信息，也是臨床上值得探索的方向之一。

1.2 新輔助化療 雖然NSABP B18和B27兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)確立了新輔助治療在乳腺癌患者中的地位，但TNBC患者是否適合新輔助化療尚有爭(zhēng)議，有專家認(rèn)為T(mén)NBC、腫塊較大(3 cm)、淋巴結(jié)陽(yáng)性及年輕有保乳需求患者應(yīng)更加傾向于新輔助治療［9］。但也有專家認(rèn)為T(mén)NBC患者如無(wú)保乳意愿應(yīng)先行手術(shù)切除。目前新輔助化療的周期數(shù)尚無(wú)定論，VonMinckwitz G等［10］的一項(xiàng)薈萃研究表明：6個(gè)周期新輔助化療后的pCR明顯高于3個(gè)周期，但6個(gè)周期后繼續(xù)延長(zhǎng)療程并沒(méi)有獲得更好的治療效果。基于這項(xiàng)研究，國(guó)內(nèi)外專家均傾向于使用4～6個(gè)周期的新輔助化療。

多個(gè)實(shí)驗(yàn)［11-13］證明TNBC患者接受蒽環(huán)和紫杉類(lèi)為基礎(chǔ)的新輔助化療方案后能獲得更高的病理完全緩解率。而鉑類(lèi)化療藥在新輔助化療中的地位日益重要，Chang HR［14］的試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示運(yùn)用紫杉類(lèi)聯(lián)合卡鉑方案化療，在14例病理完全緩解的病例中TNBC患者占10例，提示TC方案可能在未來(lái)有可能挑戰(zhàn)蒽環(huán)聯(lián)合紫杉醇在TNBC新輔助化療方案中的地位。楊鑫等［15］試驗(yàn)表明：紫杉聯(lián)合卡鉑單周方案(密集型)(PC單周方案)相比“蒽環(huán)類(lèi)藥物聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫多西他賽方案”(EC→T序貫方案)在TNBC患者新輔助化療中顯示出更高的敏感性，更易獲得pCR。此外，分別在轉(zhuǎn)移性和非轉(zhuǎn)移性TNBC患者中NSABP B40和GBG44［16］兩個(gè)試驗(yàn)證實(shí)重組的人源化單克隆抗體貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇類(lèi)藥物能提高pCR，但在Milex DW等［17］試驗(yàn)中顯示對(duì)轉(zhuǎn)移性患者而言，貝伐單抗聯(lián)合化療雖然可以提高無(wú)進(jìn)展生存期和反應(yīng)率，卻在總生存期方面沒(méi)有獲益。

卡培他濱、吉西他濱在聯(lián)合多西他賽與單用多西他賽的試驗(yàn)中并未顯示能夠提高病理完全緩解率［18］，因此對(duì)該類(lèi)藥物如何使用目前仍需更多的探索。重組人源化單克隆抗體貝伐單抗也顯示出對(duì)無(wú)進(jìn)展生存期的延長(zhǎng)具有一定意義，但pCR及保乳率相對(duì)有限，限制了其臨床的使用。而以蒽環(huán)類(lèi)和紫杉醇類(lèi)為基礎(chǔ)，再加用鉑類(lèi)則在新輔助化療中的運(yùn)用充滿前景，與其他化療方案相比具有毒副作用較小，總有效率明顯等優(yōu)勢(shì)，是目前研究的熱點(diǎn)。新型非紫杉類(lèi)微管抑制劑艾日布林［19］、氟尿嘧啶衍生物 TS-1［20］、LCL161 等［21］藥物也在目前的研究中顯示出一定的療效。

1.3 術(shù)后輔助化療 目前臨床上對(duì)于三陰性乳腺癌的化療方式或原則無(wú)明確共識(shí)，因此只能根據(jù)其他乳腺癌類(lèi)型的治療經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行化療。鉑類(lèi)在TNBC化療中的地位也相當(dāng)重要，在蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)的基礎(chǔ)上加入鉑類(lèi)，可以提高患者的pCR［22-23］。卡培他濱在TNBC中的應(yīng)用也初見(jiàn)成效，有研究［24］表明含卡培他濱的化療方案能提高總生存(overall survival，OS)以及部分TNBC亞組的特異性生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存期(relapse free survival，RFS)。

晚期三陰乳腺癌，由于不可治愈，治療主要以提高患者的生活質(zhì)量、改善癥狀以及延長(zhǎng)生存期為目標(biāo)。對(duì)于轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌的化療方案選擇，需要綜合考慮耐受性與生活質(zhì)量等因素。多項(xiàng)臨床研究［25-26］證實(shí)吉西他濱聯(lián)合鉑類(lèi)治療晚期TNBC有較好的近期療效，不良反應(yīng)可耐受。除此對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌選擇卡培他濱口服維持治療具有毒性低、安全耐受等優(yōu)點(diǎn)，臨床上也較為常用，有關(guān)伊沙匹隆的2項(xiàng)臨床研究［27-28］均顯示卡培他濱聯(lián)合伊沙匹隆治療效果優(yōu)于卡培他濱單藥，可以提高無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間，前景讓人期待。

1.4 放療 術(shù)后放療是乳腺癌綜合治療的主要手段，多項(xiàng)研究［29-31］證實(shí)對(duì)TNBC患者加用術(shù)后放療可提高5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率(relapse free survival，RFS)、無(wú)病生存期(Disease-free survival，DFS)及總生存時(shí)間(overall survival，OS)。但并非所有TNBC患者都可以從放療中獲益，TNBC存在放射阻抗性，導(dǎo)致部分TNBC患者放療治療效果不佳，其具體機(jī)制尚未明確。針對(duì)放射阻抗性的機(jī)制，尋找放射增敏分子靶點(diǎn)成為研究熱點(diǎn)。目前研究中的分子靶點(diǎn)主要有細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)分子靶點(diǎn)如：表皮生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)分子靶點(diǎn)如：細(xì)胞黏附分子、基質(zhì)金屬蛋自酶；細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)分子靶點(diǎn)如：趨化因子受體、環(huán)氧合酶。闡明這些分子靶點(diǎn)及其介導(dǎo)的信號(hào)通路旨在明晰引起放療阻抗的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)新的放療增敏靶點(diǎn)，這對(duì)提高TNBC患者的放療敏感性有重要意義。

1.5 內(nèi)分泌治療 乳腺癌的內(nèi)分泌治療屬于靶向治療的一種，目前臨床廣泛使用的雌激素受體拮抗劑、芳香化酶抑制劑主要針對(duì)ER、PR陽(yáng)性的患者，TNBC患者對(duì)此類(lèi)內(nèi)分泌藥物不敏感，其他靶點(diǎn)的內(nèi)分泌治療在不斷研究中：

雄激素受體(androgen receptor，AR)與ER及PR同屬于類(lèi)固醇核受體家族成員。2015年美國(guó)ASCO年會(huì)上報(bào)道［32］的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究MDV3100-11確立了AR拮抗劑恩雜魯胺(ENZA)治療晚期AR(+)TNBC的治療作用，進(jìn)一步的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究即將開(kāi)始。AR抑制劑在AR(+)的TNBC治療中的前景讓人期待。

促性腺激素釋放激素(GnRH)可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)GnRH類(lèi)似物能顯著抑制裸鼠體內(nèi)TNBC乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，而且GnRH在約74%的TNBC患者中存在表達(dá)，GnRH類(lèi)似物的應(yīng)用范圍廣泛［33］。前期研究認(rèn)為，可以利用GHRH類(lèi)似物封閉GHRH受體，從而終止其誘導(dǎo)的下游信號(hào)傳導(dǎo)活動(dòng)。同時(shí)GHRH抑制劑理論上在作用于GHRH后，可以阻礙腫瘤細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄和分化，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，起到治療作用。因此GnRH抑制劑的研究與開(kāi)發(fā)、GnRH類(lèi)似物的進(jìn)一步臨床研究在未來(lái)可能為T(mén)NBC的內(nèi)分泌治療提供新方向。

1.6 分子靶向治療 分子靶向治療是指以標(biāo)準(zhǔn)化的生物標(biāo)記物來(lái)識(shí)別是否存在某種疾病特定的控制腫瘤生長(zhǎng)的基因或基因譜，以此確定針對(duì)特異性靶點(diǎn)(該位點(diǎn)可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個(gè)蛋白分子，也可以是一個(gè)基因片段)的治療方法，隨著越來(lái)越多的新靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，新的靶向藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，TNBC的靶向治療有望取得新的突破。

1.6.1 表皮生長(zhǎng)因子受體 (epidermal growth factor receptor，EGFR)抑制劑 大多數(shù)TNBC都表達(dá)EGFR，TNBC與其他乳腺癌亞型比較，EGFR在TNBC 中處于高表達(dá)［34］。體外研究［35］發(fā)現(xiàn) EGFR 的表達(dá)水平是TNBC的獨(dú)立預(yù)后因素之一，且抗EGFR的治療對(duì)依賴EGFR表達(dá)的TNBC有效。目前研究針對(duì)EGFR的靶向治療藥物主要可分為兩類(lèi)：?jiǎn)慰寺】贵w(西妥昔單抗、帕妥珠單抗等)；小分子酪氨酸激酶抑制劑(吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼等)。最近3項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期研究表明，針對(duì)轉(zhuǎn)移性TNBC患者，順鉑單藥與順鉑聯(lián)合西妥昔單抗治療，總緩解率、中位無(wú)進(jìn)展生存期比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)［36］。最近發(fā)表一篇文章也提示伊沙匹隆單藥或聯(lián)合西妥昔單抗治療轉(zhuǎn)移性TNBC，在客觀緩解率(Objective Response Rate，ORR)和PFS方面均無(wú)明顯差異［37］。但 TBCRC001［38］、BALI-1［39］兩項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗聯(lián)合鉑類(lèi)化療能顯著提升ORR。與西妥昔單抗相類(lèi)似的EGFR抑制劑帕尼單抗目前也已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，但二者的臨床效果仍需更多臨床試驗(yàn)進(jìn)一步闡明。對(duì)于小分子酪氨酸激酶抑制劑治療TNBC方面的臨床研究不多，厄洛替尼在曾接受過(guò)治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中活性較低［36］，在 Bernsdorl 等［40］的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)在早期乳腺癌新輔助化療中使用吉非替尼聯(lián)合表柔比星、環(huán)磷酰胺對(duì)比，對(duì)照組表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酞胺、安慰劑，pCR較高且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.6.2 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抑制劑 VEGF是目前已知最強(qiáng)的促血管生成因子，VEGF與VEGFR對(duì)血管生成和內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和轉(zhuǎn)移發(fā)揮著關(guān)鍵性作用，在很多實(shí)體腫瘤治療中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑已被證實(shí)有效。抗血管生成藥物主要有與VEGF受體結(jié)合類(lèi)如貝伐單抗、ramucirumab，受體類(lèi)似物如aflibercept及VEGFR和血小板衍生物生長(zhǎng)因子受體等其他同類(lèi)藥物。其中，以貝伐單抗的研究最為深入，2008年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)聯(lián)合貝伐單抗和紫杉醇作為一線方案用于治療HER2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，雖能提高ORR，延長(zhǎng)PFS，但在OS上均無(wú)明顯獲益［41-43］。

同為抗腫瘤血管生成的新藥物ramucirumab，通過(guò)結(jié)合VEGFR2，從而阻止所有配體與受體結(jié)合，這種方法有望抑制更多的生成腫瘤血管的通路。該藥目前也已經(jīng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，有望給TNBC患者帶來(lái)新希望。

1.6.3 其他分子靶向藥物 除上述的幾類(lèi)靶向藥物外，還有如Src抑制劑達(dá)沙替尼(dasatinib)；絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)抑制劑；細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)激酶 1(checkpoint kinase 1，Chk-1)抑制劑；趨化因子受體 4(cxc chemokine receptor4，CXCR4)抑制劑；PD-1抑制劑Keytruda(pembrolizumab)等靶向藥均在探索階段，隨著對(duì)TNBC分子靶位更深入的研究，越來(lái)越多的靶點(diǎn)為人們所知，未來(lái)三陰性乳腺癌的靶向治療有望取得新突破。

2 中醫(yī)中藥治療

乳腺癌在中醫(yī)屬于“乳巖、翻花奶、妒乳”等范疇。田華琴等［44-45］對(duì)乳積方治療TNBC進(jìn)行了深入研究，一項(xiàng)前瞻性、多中心、隊(duì)列研究，納入122例ⅡA～ⅢC期TNBC患者分為治療組及對(duì)照組，治療組在術(shù)后綜合治療后予以乳積方治療1年，對(duì)照組術(shù)后放療或化療后無(wú)其他治療。結(jié)果顯示治療組在1年、2年、2.5年的DFS均較對(duì)照組延長(zhǎng)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后單臟器與多臟器轉(zhuǎn)移分類(lèi)比較差異顯著。章迅等［46］對(duì)復(fù)方斑鶩膠囊合復(fù)方紅豆杉方加減治療TNBC進(jìn)行臨床療效研究，連續(xù)觀察5年，對(duì)照組(定期復(fù)查)總有效率為71.4%，治療組(復(fù)方斑鶩膠囊合復(fù)方紅豆杉方加減治療并定期復(fù)查)總有效率為95.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.O5)。毛丹等［47］研究逍遙散加減聯(lián)合西黃膠囊對(duì)TNBC術(shù)后化療后患者臨床療效，治療組加用逍遙散加減聯(lián)合西黃膠囊口服治療。結(jié)果顯示，治療組生存率及生存質(zhì)量改善率較對(duì)照組明顯升高(P＜0.O5)，治療組復(fù)發(fā)率較對(duì)照組明顯降低(P＜0.O5)，說(shuō)明應(yīng)用逍遙散加減聯(lián)合西黃膠囊能改善TNBC患者生存質(zhì)量；李麗清等［48］、呂苑忠等［49］研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療三陰乳腺癌，能延長(zhǎng)患者生存期，提高生存質(zhì)量，提高細(xì)胞免疫功能，降低不良反應(yīng)，可有效控制病情復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。徐力［50］應(yīng)用截?cái)喾ㄖ委熑幦橄侔苊黠@改善患者的臨床癥狀，提高生存質(zhì)量，有效預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。崔紅海等［51］采用疏肝健脾解毒散結(jié)法聯(lián)合新輔助化療治療三陰乳腺癌，從臨床觀察發(fā)現(xiàn)能增強(qiáng)化療療效，且能改善患者生存質(zhì)量，具有較輕的毒副作用。宋小青等［52］對(duì)三陰乳腺癌術(shù)后化療患者予柴胡疏肝散加減維持治療，能有效提高患者5年無(wú)病生存率，減少?gòu)?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，延長(zhǎng)患者生存期。中醫(yī)中藥對(duì)TNBC的治療除了內(nèi)服湯劑或者中成藥外，還有針灸、穴位貼敷等方法，均取得一定療效，尤其在改善生活質(zhì)量、減少放化療毒副作用、延長(zhǎng)生存期等方面，中醫(yī)中藥治療TNBC的療效值得重視及深入研究。

3 結(jié)語(yǔ)

TNBC局部復(fù)發(fā)率高、易轉(zhuǎn)移和預(yù)后差，目前治療方法除一般的手術(shù)、放療外，主要以細(xì)胞毒性藥物治療為主，目前內(nèi)分泌治療、靶向治療在臨床上應(yīng)用尚少，但已經(jīng)進(jìn)行了大量的相關(guān)臨床試驗(yàn)，隨著研究的深入，各種新途徑、新藥也給TNBC的治療帶來(lái)曙光，如免疫治療、基因治療等。祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)乳腺癌這種疾病的治療可以追溯到金元時(shí)代以前，但對(duì)乳腺癌中的TNBC亞型的專項(xiàng)研究方興未艾，針對(duì)乳腺癌中危險(xiǎn)程度較高的亞型，制定何種中醫(yī)治療策略仍需進(jìn)一步探索。總之，TNBC患者綜合治療方案的探索仍然任重而道遠(yuǎn)。