圍絕經期失眠癥的治療新進展

彭曉明，丁曉華

1甘肅中醫藥大學附屬醫院腦病科，甘肅 蘭州 730020；2甘肅省婦幼保健院臨床醫學研究所

失眠癥是睡眠啟動和維持障礙，致使睡眠質量或數量不能滿足個體需要的一種狀況［1］，它是圍絕經期婦女最常見的癥狀之一。女性在圍絕經期及絕經后的失眠率可高達70%，為絕經前的1.3～1.6倍［2］。該病可加重圍絕經期其他軀體癥狀，且與焦慮、抑郁等情緒障礙密切相關，長期失眠嚴重影響圍絕經期女性的生活質量，危害女性身心健康［3］。因此，圍絕經期失眠引起了國內外神經科、婦科、針灸科等領域學者及臨床醫生的關注，目前主要采用西醫療法、中醫療法以及非藥物手段進行治療。

1 西醫療法

1.1 激素替代療法 近些年來，隨著醫學研究深入分子水平，激素替代療法(Hormone Replacement therapy，HRT)也越來越經常被用在圍絕經期婦女的失眠癥上，包括雌激素療法、孕激素療法、雌孕激素合用療法。國外大規模的隨機對照試驗［4-6］通過多導睡眠圖對睡眠參數的監測，發現激素替代組與安慰劑相比，睡眠潛伏期縮短，入睡后覺醒次數減少，總睡眠時間增加。但是，在激素替代領域開展的臨床試驗顯示，HRT除能增加乳腺癌和子宮內膜癌的發生率外，還會使心腦血管系統疾病的風險有所增加［7］。因此，國外有學者［8］通過檢測失眠嚴重程度指數 (insomnia severity index，ISI)和匹茲堡睡眠質量指數(pittsburgh sleep quality index，PSQI)發現，小劑量的雌激素聯合應用小劑量的抗抑郁藥物口服，可以減輕圍絕經期婦女失眠癥狀，提高主觀睡眠質量，并使可能的藥物不良反應降到最低，國內研究得到類似的結論［9］。另有研究表明，經短期HRT治療后的婦女，其Kupperman評分明顯降低，不僅改善了圍絕經期潮熱、出汗等血管舒縮癥狀，而且緩解了失眠、煩躁等神經精神癥狀，且對子宮內膜、乳腺無影響，安全性較高。

有學者認為［10-11］有些從植物中直接提取的類性激素樣物質對圍絕經期失眠有一定療效，目前研究較多的植物類性激素主要有異黃酮、木酚素和香豆雌酚，對減輕圍絕經期的癥狀有特別的療效，尤其是在改善失眠和血管舒縮癥狀的作用更為突出，且暫未發現毒副作用和致癌性。張改芝［12］應用刺五加注射液給予圍絕經期失眠癥患者靜脈滴注，結果顯示，刺五加注射液治療圍絕經期失眠癥效果顯著，推測其作用可能與大豆異黃酮相似，可以調節內分泌功能和免疫功能，發揮鎮靜、催眠、抑制自發活動、抗疲勞等作用。但是，目前關于這一類型的植物類性激素的研究相對不成熟，其療效還不足以在臨床上大量推廣。

1.2 苯二氮卓類 苯二氮卓類藥物自上世紀60年代臨床使用以來，已成為運用最為廣泛的抗焦慮及鎮靜催眠藥物，常用的有地西泮、咪唑安定、艾司唑侖、勞拉西泮等，該類藥物可輕易通過血腦屏障，作用于中樞神經系統的苯二氮卓受體(BZR)，促使γ-氨基丁酸(GABA)與GABAA受體結合，增強GABA能神經元所介導的突觸抑制，使神經元的興奮性降低。雖然有文獻指出苯二氮卓類藥物可引起嗜睡、戒斷癥狀、甚至使眠-覺醒周期紊亂［13］。但既往研究認為短期應用苯二氮卓類藥物(≤4周)是有效且可以耐受的，因為考慮到其耐藥性、撤藥反應等問題，不建議長期大劑量使用。關于此類藥物治療圍絕經期婦女失眠的研究，國內外報道較少［14］。

1.3 非苯二氮類 非苯二氮類藥物具有鎮靜催眠作用，其主要的藥理作用為抑制中樞神經元的激活，縮短入睡時間，延長睡眠時間，不改變睡眠結構，本藥半衰期短，吸收迅速，不蓄積，副作用較苯二氮卓類藥物明顯輕。常用的藥物有佐匹克隆、唑吡坦和扎來普隆。國外研究［15-16］證明，唑吡坦和右佐匹克隆在治療圍絕經期失眠癥時比安慰劑更為有效，這類催眠藥物可以促進睡眠和維持睡眠時間。由于圍絕經期婦女往往潮熱伴隨失眠發生，右佐匹克隆不僅可以治療失眠，還可以減輕夜間潮熱的發生次數，通過促進睡眠來改善血管舒縮變化，從而間接減輕潮熱。也有研究［17-18］報道，雖然這類藥物能明顯增加總睡眠時間，縮短睡眠潛伏期，但長期應用可致成癮等不良反應，因此只能短期(大約4周)使用。

1.4 抗抑郁藥 本類藥物主要包括三環類(阿米替林、多慮平、丙米嗪等)，三唑吡啶類衍生物(曲唑酮等)和米氮平等，具有良好的抗焦慮、抗抑郁鎮靜催眠作用。國內此類藥物在圍絕經期失眠癥中應用較少。Ensrud［19］進行的隨機對照、盲法、多中心試驗，8周后隨訪發現，10～20 mg/d的依他普侖與安慰劑相比，可以減輕圍絕經期婦女失眠癥狀，改善主觀睡眠質量，且兩者不良反應及其發生的頻率差異無統計學意義。其不良反應較帕羅西汀、西酞普蘭、萬拉法辛、去甲文拉法辛的更為少見。

1.5 褪黑素受體激動劑 瑞美替胺是由日本武田制藥公司研發的新藥，2005年7月通過了美國食品藥物管理局的批準上市，是第1個臨床用于治療失眠的選擇性褪黑素受體激動劑類藥［20］。Dokin等［21］對20例圍絕經期失眠癥婦女進行為期6周、每晚服用8 mg的瑞美替昂的治療，得出結論，認為瑞美替昂可以縮短持續睡眠潛伏期、延長總睡眠時間和提高患者睡眠效率，并且不產生依賴性和反跳現象，但建議進一步進行大樣本量的隨機對照試驗。而國內關于瑞美替昂治療圍絕經期失眠癥的研究鮮見報道。

2 中醫療法

2.1 中藥方劑 李淼等［22］從養血安神、交通心腎、清宣郁熱、和解少陽、補益心脾、調和營衛六個方面，詳細探析經方治療圍絕經期失眠的理法方藥。酸棗仁湯以補肝血，養心血，除虛熱，神自寧；黃連阿膠湯以滋腎陰以降心火，心腎交通而安神；梔子豉湯以除虛煩，清郁熱，而寐得安；柴胡加龍骨牡蠣湯和解少陽，重鎮安神，潛鎮攝納；甘麥大棗湯以和中補脾，養心安神；半夏秫米湯、桂枝湯以調和營衛，滋陰和陽。應用經方辨治圍絕經期失眠，能緩解圍絕經期婦女的失眠癥狀，取得較好的療效，與張穎慧［23］、周瑞等［24］報道一致。葉玉姝等［25］用寧神合劑治療64例圍絕經期失眠癥婦女，與地西泮片隨機對照，治療2個月后觀察療效，認為寧神合劑改善睡眠效果更佳，且有提高激素水平，增強機體免疫力的作用。眾多學者［26-28］采用疏肝解郁、清熱化痰、寧心安神、滋腎平肝寧心等方法自擬中藥復方對圍絕經期失眠癥者進行治療，均有較好的療效，且毒副作用小，但尚需完善，如病位不一、辨證分型雜亂，長期跟蹤觀察者少，科研設計方案不夠嚴密等［29］。

2.2 針灸推拿按摩 關于針灸、推拿、按摩治療失眠的臨床報道及實驗研究很多，通過辨證選穴、配伍得法，同時配合灸法、電針以及其他物理療法綜合運用，疏通經絡，調節人體陰陽之盛衰，“陰平陽秘”，益腦安眠，恢復正常的睡眠機制。因其副作用小，無依賴性，且療效明顯，得到廣大患者認可。不同學者［30-32］分別采用腹針療法、子午流注納子法及靳三針療法治療圍絕經期失眠患者，均得出一致結論，認為以上療法對圍絕經期失眠患者的睡眠質量和睡眠時間、睡眠效率、焦慮癥狀方面改善度較明顯，優于對照組。張全愛等［33］通過比較在安眠穴施用滯針術刮法與常規針刺治療失眠癥的療效差異，發現安眠穴組患者PSQI各因子評分及總分較治療前明顯改善，其療效明顯優于常規針刺組。盧晨等［34］通過比較疏肝理脾、調理督脈取穴針刺與口服艾司唑侖片治療圍絕經期失眠癥的療效，發現疏肝理脾組和調理督脈組在改善睡眠質量、睡眠時間、睡眠障礙及日間功能等方面優于口服西藥組，且以疏肝理脾取穴效果更佳，提示針刺法治療圍絕經期失眠癥療效顯著。李佳［35］運用趙氏雷火灸法灸印堂，魚腰、承泣、睛明、瞳子髎、耳輪、耳孔(雙側)，痊愈率、顯效率及總有效率均高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。何列濤［36］采用艾灸印堂穴15分鐘，并配合針刺方法，3個療程后總有效率明顯高于對照組。國內眾多學者研究發現點穴按揉療法可改善圍絕經期女性睡眠障礙。賈梅［37］應用此手法指導患者進行睡前自我按摩2個月后，結果顯示圍絕經期失眠患者在8周時SPIEGEL量表中入睡時間、總睡眠時長、睡眠深度等6項積分和總積分均低于治療前，差異有統計學意義(P＜0.05)，認為點穴按揉法通過手法刺激，可通經絡、活氣血、安心神，顯效快，無副作用，易于接受，是治療圍絕經期失眠的有效手段，與劉幸研究結論一致［38］。不同學者［39-41］分別采用推拿刮痧、自制中藥藥餅貼敷雙側涌泉穴、電針治療圍絕經期失眠癥患者，均認為以上方法治療圍絕經期失眠癥患者總有效率較高，療效較好。

2.3 耳穴療法 耳穴療法是使用特定的材料，如磁珠、王不留行籽等貼壓在耳部相應穴位的治療方法，被廣泛使用于失眠癥的治療，除了貼壓療法，在耳穴可進行的操作還有埋針法及毫針刺法。付慧中［42］采用王不留行籽耳穴貼壓法比較不同耳穴組方治療圍絕經期陰虛火旺型失眠癥，調節內分泌組耳穴選用腎、內分泌、皮質下、內生殖器，調節神經血管組耳穴選用心、神門、交感等，并通過多量表觀察主、客觀睡眠質量以及焦慮、抑郁等心理狀態的改善情況。發現2組耳穴組方在改善失眠癥狀方面均有很好療效，而調節內分泌組在入睡時間及日間功能評定等方面有一定優勢，更為適合入睡困難的患者或者因為睡眠問題而影響白天日常生活非常明顯的患者。姜曉翠［43］取耳穴選心、脾、胃、腎、神門、交感、皮質下、內分泌，采用王不留行籽貼壓，顯示總有效率為97.22%。有研究報道［44］認為，中藥配合耳穴貼壓，耳穴選腎、內生殖器、神門、交感、皮質下、內分泌6個穴位，PSQI各因子和中醫證候均有顯著改善，卵泡刺激素、黃體生成激素均有所降低，雌二醇水平升高，治愈率明顯高于單純中藥治療組和口服艾司唑侖組，且安全、無毒副作用，具有一定的臨床應用價值。

3 認知行為療法

認知行為治療(cognitive-behavioral therapy，CBT)是根據認知過程影響情感和行為的理論假設，改變患者對睡眠和失眠的認知信念及態度偏差，并在認知治療過程中應用行為治療中的一系列行為矯正技術，幫助患者建立良好的睡眠習慣，學會精神和軀體放松方法，包括刺激控制、睡眠限制、睡眠衛生、放松訓練等［45］。大量研究證明，CBT使失眠患者在入睡時間、夜間覺醒次數、睡眠效率方面得到了明顯的提高，并可改善患者的生活質量。一項隨機對照研究顯示70%～80%的圍絕經期失眠患者應用CBT治療有效［46］。也有學者［47］提出CBT與鎮靜催眠藥聯合應用，效果更佳。

4 運動療法

運動療法可通過強筋健骨，達到補養腎臟的目的，也就從根本上改善了圍絕經期婦女的失眠。腎水充足，上濟于心，心腎相交，心神安寧則入眠；運動鍛煉能夠強壯五臟，補益心脾，心主血脈且心藏神，心的氣血充足，神安則寐安；經常參加集體活動，能夠促進圍絕經期婦女與外界的溝通與交流，使其心情愉悅，肝氣條達，避免了肝氣郁滯所致的失眠；運動能夠調理臟腑氣血運行，氣機調暢，營衛和調才能保證機體內部陰陽雙方的協調，陽入于陰，則能安然入眠［48］。Afonso 等［49］對 44名圍絕經期失眠患者進行瑜伽訓練4個月，發現瑜伽可改善圍絕經期癥狀，縮短睡眠潛伏期，降低喚醒率水平，延長總睡眠時間。Yeh等［50］對35名圍絕經期婦女進行12周，30 min/d的平甩功鍛煉，發現對緩解圍絕經期癥狀和提高睡眠質量有很好的推廣價值。Michael等［51］采用太極拳鍛煉，也得到了與上述鍛煉方法相同的結論。

5 其他療法

5.1 星狀神經節阻滯 費英俊等［52］通過比較星狀神經節阻滯和復方酸棗仁膠囊治療圍絕經期女性失眠癥，應用生理鹽水6 mL＋0.02 g/mL利多卡因4 mL，1次/d，左右兩側交替阻滯2周，星狀神經節阻滯組治療后的睡眠障礙評分低于復方酸棗仁膠囊組，發現星狀神經節阻滯治療圍絕經期女性失眠癥有效率明顯高于復方酸棗仁膠囊。此項治療技術通過下丘腦的維護內環境穩定機能調節機體的自主神經功能、內分泌功能和免疫功能，使失眠的患者恢復到原來正常生物鐘的睡眠，從而達到了治療失眠的效果［53］。而國外鮮見相關報道。

5.2 碧蘿芷 碧蘿芷是迄今為止發現的最強的天然抗氧化劑產品，提取自法國沿海松樹樹皮。國外學者通過隨機對照雙盲試驗研究發現，每天2次30mg的碧蘿芷連續使用3個月，圍絕經期癥狀嚴重程度評分較安慰劑組明顯下降，可顯著改善圍絕經期失眠癥和睡眠障礙［54］，國內未見相關報道。

6 小結

圍絕經期失眠癥為婦產科、神經精神科相交集的一類病癥，其發病與生物、心理、社會等多方面因素有關，其治療也是多維度的。臨床上可以通過激素替代療法提升激素水平以改善圍絕經癥狀，也可通過應用鎮靜催眠藥物來治療失眠，同時，可以配合針灸推拿按摩、中藥方劑、運動療法、行為認識療法等手段來改善睡眠障礙。上述治療方法在臨床上大量應用，并取得了較為肯定的進展，但在很多方面還存在著不足，如西醫治療方法見效快，副作用大，尤其是鎮靜催眠藥物起效較快，但其依賴性、耐受性使其使用受限；激素替代療法不但改善失眠癥狀而且能夠改善圍絕經期其他癥狀，但其可能導致乳腺癌等的風險增高，故在臨床的應用也比較局限。對于植物類性激素主要有異黃酮、木酚素和香豆雌酚治療圍絕經期失眠癥的研究較少，其療效和安全性仍需進一步深入研究?，F階段的中醫治療方法以藥物治療為主，輔以針灸、耳穴療法，療程較長，治療研究尚不充分，隨機對照試驗以及關于治療本病的有效治法、方藥報道不足，且對于與其他諸如中醫心理療法、足療、氣功導引療法等聯合治療的研究相對較少，有待于臨床進一步研究完善。另外，褪黑素受體激動劑、碧蘿芷等治療方法研究較少，其治療圍絕經期失眠癥的效果也有待深入探討。

總之，如何針對這一特殊時期合理進行綜合治療，來改善圍絕經期癥狀，提高睡眠質量，并使可能的藥物不良反應降到最低，需進一步深入研究，而如何減少該病的復發，縮短治療周期，有待進一步研究完善。

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