兒童粒細胞缺乏癥合并院內感染的研究進展

樊天賜 ，姜柏生

（1南京醫科大學公共衛生學院；2南京醫科大學附屬兒童醫院感染管理科，江蘇 南京 210000）

惡性血液腫瘤患兒因基礎疾病或反復化療，常伴粒細胞缺乏及免疫力低下，一旦病原菌侵入極易引發院內感染。外周血中性粒細胞計數低于2×109/L時稱為中性粒細胞減少，低于0.5×109/L時稱為粒細胞缺乏癥。兒童粒細胞缺乏癥病情發展快且兇險，若未及時控制和有效治療，很可能因繼發重癥感染引起死亡［1］。因此，分析粒細胞缺乏患兒合并院內感染的特點和危險因素，對采取有效措施控制感染、改善患兒預后具有重要意義。

1 感染特點

1.1 感染率

院內感染診斷標準參照美國疾病控制中心（CDC）診斷標準，以及我國衛生部制定的《醫院感染診斷標準（試行）》：院內感染（Nosocomial Infection/Hospital-acquired Infection）是指住院病人在醫院內獲得的感染，包括住院期間發生的感染和在醫院內獲得出院后發生的感染，不包括入院前已開始或入院時已存在的感染，醫院工作人員在醫院內獲得的感染也屬醫院感染［2］。據WHO統計院內感染發生率約為3%～12%，另據CDC資料，全美院內感染率為4%［3］。數據顯示惡性血液腫瘤患者院內感染率達到24.39%［4］，遠較其他住院患者高。

1.2 感染部位

據報道，成人血液病患者感染部位常見于呼吸道、消化道、口腔和肛周，因氣道與外界相通，病原菌常通過空氣、飛沫和氣溶膠傳播，加上患者免疫功能低下，口咽部的定植細菌大量繁殖，故以呼吸道感染為主。據相關研究顯示，呼吸道（包括上、下呼吸道）感染占42.4%，口腔、胃腸道、泌尿道、肛周感染分別占 13.0%、10.9%、9.8%和6.5%［5］。兒童與成人相比，在器官發育程度、機體免疫力、人群易感性上均有所不同，且血液腫瘤患兒由于化療和粒細胞缺乏等影響，常伴免疫抑制，病原菌易在受損黏膜穿越屏障進入血液，故敗血癥的發生比例應當更高，與一般病人存在差異。

1.3 病原菌

惡性血液腫瘤患者多有免疫功能低下，此類患者革蘭氏陰性菌（G-）感染機會增多［6］。血清降鈣素原（PCT）是一種前肽物質，體內外穩定性好，敏感性和特異性均較高，許多國內外學者已將PCT作為細菌感染標志。有研究顯示近年來血液病患者院內感染主要病原菌以G-為主，在所有分離菌株中占到50%以上，主要包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌、鮑曼不動桿菌。其中銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌等非發酵菌有上升趨勢［7］。革蘭氏陽性菌（G+）僅次于革蘭氏陰性菌，主要包括屎腸、糞腸為主的腸球菌屬，及金葡、表葡為主的葡萄球菌屬。真菌感染也不少見，相關報道稱G-、G+、真菌分別占到52.8%、31.1%和16.1%。而真菌以念珠菌為代表的深部真菌感染最為常見，主要包含白色念珠菌及熱帶念珠菌。國外研究顯示，白血病患兒深部真菌感染僅肝脾霉菌感染就達7.4%，遠超小兒實體瘤病人深部真菌感染率0.4%。而兒童白血病誘導緩解階段深部霉菌感染率更高，病死率達到87.5%。

1.4 耐藥性

血液腫瘤患者因免疫力低下、治療時間長、大量使用抗生素及免疫抑制劑，常導致更高的耐藥率。主要的革蘭氏陰性菌如大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌，多數對亞胺培南、頭孢哌酮-舒巴坦、左氧氟沙星、阿米卡星有較高敏感率，對青霉素類、頭孢菌和氟喹諾酮抗生素的耐藥率呈上升趨勢。G+腸球菌屬對萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺保持高度敏感，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）對β-內酰胺類、氨基糖苷類、大環內酯類、四環素類耐藥率＞50%，但對萬古霉素和替考拉寧的敏感性為100%［8］。血液病患者感染有其自身特點，病原體復雜且多為耐藥菌株，尤其在危重患者中多數菌株呈多重耐藥［9］。對其進行連續監測和系統分析，有利于控制細菌耐藥性產生、保護抗生素對相應菌株的敏感性。

2 危險因素

2.1 年齡

對于成人來說，高齡是血液腫瘤患者發生感染的高危因素。據相關報道，60歲以上的住院患者院內感染危險度增加3.4倍［10］。另據研究，60歲以上惡性血液病患者院內感染率高達53.16%［11］。這主要與高齡患者免疫力降低以及基礎疾病有關。且60歲以上患者高強度化療方案使用增加，青壯年與老年患者相比，對高強度化療具有更強的耐受性，感染風險較低。而對于兒童來說，機體的免疫力與成人有所不同，在與年齡的關聯上應當存在差異。

2.2 粒細胞計數

中性粒細胞減少是惡性血液病患者院內感染高發的重要因素。有研究表明，將患者中性粒細胞數分為1.0-1.5×109/L、0.5-1.0×109/L、0.1-0.5×109/L、小于0.1×109/L四組，感染發生率依次為9%—10%、20%、36%、53%［12］。說明隨著中性粒細胞數降低院內感染率升高，這與化療后中性粒細胞數量減少、中性粒細胞吞噬和免疫功能降低有關，同時提示在臨床工作中對于粒細胞減少及缺乏患者應重點關注，采取針對性措施，積極預防感染。

2.3 粒缺持續時間

大部分研究認為院內感染率與住院時間互為因果，血液腫瘤患者反復化療，且院內環境病原菌聚集，住院時間長則感染機會多［13］；反之，發生院內感染又延長住院時間。而對于粒細胞缺乏持續時間，研究認為與感染發生率成正比［14］。據相關報道，粒缺持續時間≥7天和≤6天的感染率分別為65.2%和31.3%，可見粒細胞缺乏持續時間在7天及以上的患者，感染率顯著增高。

2.4 基礎疾病

在一項對2 973例血液腫瘤患兒的調查研究中，包含1 429例急性淋巴細胞白血病（ALL），277例急性非淋巴細胞白血?。ˋNLL），325例霍奇金淋巴瘤（HD），932例非霍奇金淋巴瘤（NHL），10例慢性髓細胞白血?。–ML）［15］。參照《實用兒科學》及《血液病診斷及治療標準》診斷分型。結果顯示，急性白血病患者院內感染率高于淋巴瘤患者，ALL和NHL患者的感染率亦較ANLL和HD患者高。這與白血病相比淋巴瘤化療強度更大，骨髓抑制更為明顯，使得院內感染機會增加有關。

2.5 并發證

有報道顯示，高血糖可能是急性淋巴細胞白血病患者感染及并發證的獨立預后因素［16］。另一項對急性白血病病人感染高危因素的研究提示，慢性阻塞性肺病與真菌感染的發生有關，慢性腎功能衰竭可能與酵母菌感染相關［17］。以上是針對成人的白血病并發證合并感染的研究，兒童暫無系統研究，但與口腔潰瘍、肛周膿腫等疾病應當密切相關，因為這些部位既是細菌的聚集處，又是與外界相通的管道。皮膚也是細菌儲菌所，雖具有屏障功能，但注射、穿刺、輸液等操作可損傷屏障，細菌可通過破損的皮膚或黏膜進入血液引發敗血癥。因此，兒童惡性血液病并發證合并的感染具有其特殊性，有待進一步探索。

2.6 反復化療

大劑量反復化療增加了感染的發生率，化療誘導期感染率顯著高于強化及維持治療期，因為誘導治療期化療強度大，可導致骨髓抑制?；熕幬镉绊懨庖呦到y的不同部位，也會引起黏膜損害或腸道菌群易位［18］。化療中骨髓抑制劑的聯合應用引起粒細胞減少，部分化療藥物可能通過干擾細胞免疫、體液免疫發揮作用。此外，國外文獻表明化療后早期低淋巴細胞計數與發熱性粒細胞減少密切相關［19］?；熀髴攺筒檠Ｒ帲皶r了解疾病實時情況，對重點患者采取針對性防控措施，降低感染率。

3 防控措施

3.1 合理使用抗生素

據報道，普通病房患者預防使用抗菌藥物并不能降低感染率，卻使霉菌感染機會升高。故如無明確跡象提示細菌感染，不需要預防使用抗生素。治療性用藥選擇參考送檢細菌培養及藥敏結果。對于粒缺伴感染經驗治療美國感染學會的建議是具抗假單胞菌活性的β-內酰胺抗生素+氨基糖苷類抗生素/萬古霉素、兩個β-內酰胺抗生素聯合、具抗假單胞菌活性的廣譜β-內酰胺抗生素單藥治療［20］?；熀罅＜毎麥p少或缺乏，易合并真菌等類型感染，嚴重感染可能致死，宜加用抗真菌/病毒/卡氏肺囊蟲藥［21］。聯合化療病人、粒缺伴皮質激素大量使用、骨髓移植病人可預防性抗真菌。

3.2 集落刺激因子

除抗生素、抗真菌藥物的合理應用外，粒細胞集落刺激因子（G-CSF）在抗感染的非特異性細胞免疫中發揮重要作用。G-CSF能特異性誘導粒細胞系造血祖細胞分化成熟，從而快速提升粒細胞并刺激中性粒細胞功能，發揮更為顯著效應。相關研究表明，患者白細胞計數＞1.6×109/L時，使用與不使用G-CSF患者院內感染率存在顯著差異；而白細胞計數≤1.0×109/L時，感染率無統計學差異并且白細胞減少及發熱持續時間亦無統計學差異［22］，提示GCSF的使用時機非常重要，對控制血液腫瘤患兒感染有積極意義。

3.3 嚴格無菌操作

醫護人員執行各類侵入性操作時需戴好口罩、帽子、手套等防護用品，嚴格執行消毒規范。注意患者個人衛生，保持口腔、肛周及皮膚清潔。同時對置入的各種導管加強維護，注意預防導管相關并發證，盡可能縮短留置導管時間。血液腫瘤科患者診療過程可能涉及中心靜脈導管、PICC、導尿管以及血液透析單針雙腔管等。此外，據相關報道，因手衛生不到位引起的院內感染高達30%［23］。提高手衛生依從性，在手衛生的“五個時刻”執行“六步洗手法”，對避免醫源性感染具有重要意義。

3.4 應用水平層流床

層流床可便捷安裝于普通病房，獨立封閉送風，百級層流潔凈，通過正壓氣流保持患者只與潔凈空氣接觸，從而降低感染發生。同時自凈時間短，可低噪聲持續運行，兼具方便開展、投資較低、運行費少、便于移動等特點。相關調查顯示，患者周圍環境空氣中的病原菌濃度與院內感染的發生高度關聯，利用層流床對化療患者骨髓抑制期采取保護性隔離，可使院內感染率降低［24］。此外，保持開窗通風和空氣流通、病房紫外線消毒，并使用含氯消毒液擦拭病床及床旁物表。進一步加強病區管理，嚴格限制陪護人數及探視時間也非常必要。

綜上所述，血液腫瘤患者免疫功能低下，院內感染發生率高、病原菌耐藥性強。年齡、粒細胞計數、粒缺持續時間、基礎疾病、并發證以及反復化療等因素與感染發生密切相關。而兒童因其自身特點以及疾病發展特性，在感染部位、危險因素等方面與成人相比，有其特殊性。遺憾的是，目前國內外相關研究對象主要為成年患者，針對兒童的報道較少，兒童與成人對比及差異的文獻更少。粒缺合并院內感染患兒在感染部位特點、病原菌特點、與高危因素的具體關系、并發證特性等方面還有待明確揭示。感染防控措施上，主要包括合理使用抗菌藥物、嚴格無菌操作、使用層流床等，然而同樣的，針對兒童的專項防控措施相關研究仍趨于空白，需要進一步探索。當前階段可以基于成人患者研究和現有的兒童相關研究，在臨床工作中重點關注上述危險因素，采取相應預防和控制措施，對于減少院內感染發生，減輕患者痛苦和疾病負擔，積極改善預后，具有重要的意義。