紫草膏治療阿帕替尼所致手足綜合征1例

★ 張瀟瀟 張瑩（.天津中醫藥大學 天津 30093；.天津中醫藥大學第一附屬醫院 天津 30007）

甲磺酸阿帕替尼是一種VEGFR-2抑制劑，可以高度選擇性阻斷血管內皮生長因子與受體結合后的信號轉導通路，通過抑制血管生成而發揮抗腫瘤作用。2014年10月阿帕替尼獲國家食品藥品監督管理局（CFDA）批準，用于治療既往至少接受2種化療后進展或復發的胃腺癌或胃-食管結合部腺癌患者。通過以往多中心Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗，可以肯定阿帕替尼在晚期胃癌、晚期乳腺癌、晚期NSCLC中的作用，同時，一些個案報道也顯示出阿帕替尼對于甲狀腺癌、卵巢癌、惡性纖維組織細胞瘤等惡性腫瘤的積極作用。但不容忽視的是，阿帕替尼雖然有著顯著治療惡性腫瘤的作用，其不良反應也給患者及臨床醫生帶來了極大的困擾。由于靶點在皮膚組織大量表達，受到抑制后可能阻斷皮下毛細血管修復機制，引起血管退行、繼發血管修復能力下降，因此手足綜合征是阿帕替尼最常見的一種非血液學毒性［1］，常常影響其臨床應用。本病例中的患者為甲狀腺癌，使用阿帕替尼治療后效果顯著，但是出現嚴重手足綜合征，應用紫草膏治療，疼痛癥狀及手足皮損明顯改善。

1 典型病案

趙某，男性，78歲，2014年10月體檢發現頸部腫塊，于天津醫科大學總醫院完善相關檢查考慮甲狀腺癌，除外手術禁忌后于2014年11月19日全麻下行全甲狀腺切除+左側功能性淋巴結清掃。術后病理示：左葉及峽部癌，考慮髓樣癌?；颊咝g后未行放化療，間斷口服中藥。2016年9月因“咳嗽痰多、頸部緊箍感1月”就診于天津腫瘤醫院，查甲狀腺彩超示：雙側頸部及氣管周圍多發實性腫物-考慮轉移瘤，住院治療予對癥處理后癥狀緩解。2016年11月咳嗽、喘憋癥狀加重，就診于天津中醫藥大學第一附屬醫院查胸部示：右肺下葉結節，最大者直徑約1.8cm，左肺下葉多發小結節（考慮肺轉移）。查頸部彩超示：右側頸部多發腫大淋巴結，較大者約1.26cm×0.99cm，遂開始口服甲磺酸阿帕替尼500mg qd。2016年12月患者出現手足麻木、嚴重刺痛，影響行走及日常生活，手掌、足底皮膚紅斑脫屑、皸裂，可見硬結樣水泡，診斷為手足綜合征。服用艾坦5個月后于2017年4月25日復查胸部CT：右肺下葉結節影較前縮小，最大者直徑約1.4cm；頸部彩超示腫大淋巴結較前減小，較大者約1.1cm×0.9cm。

治療情況：依據美國國家癌癥研究所（NCI）制定的常見不良反應事件評價標準（CTCAE）4.0版，本例患者的手足綜合征為3級［2］。

首先囑患者暫停服用阿帕替尼，并囑其注意手足部保暖、穿寬松柔軟的鞋襪以減輕刺激，避免接觸刺激性物質如化學洗滌用品等，但癥狀未見明顯緩解。遂予以院內制劑紫草膏（批準文號：津藥制字（2001）Z第0228號），囑患者早晚洗凈手足部皮膚后取少量紫草膏薄涂于患處，2次/日。1周后門診隨訪，患者自訴使用紫草膏后手足部疼痛明顯減輕，脫屑、皸裂等皮損趨于愈合，分級減輕為1級，后繼續服用阿帕替尼，劑量維持在250mg，qd。未再發生手足不良反應。

2 討論

手足綜合征（hand-food syndrome，HFS）也被稱作掌跖紅斑、肢端紅斑等，是一種抗腫瘤藥物導致的皮膚毒性反應，典型表現包括手掌及足底部紅斑、脫屑、刺痛［3］。美國國家癌癥研究所（NCI）在其制定的CTCAE 4.0中將HFS分為3級：1級為無痛性輕微皮膚改變或皮膚炎（如紅斑、水腫、角化過度）；2級為痛性皮膚改變（如剝落、水泡、出血、腫脹），影響工具性日常生活；3級為重度皮膚改變，伴疼痛，影響個人日常生活活動。HFS的機制尚不明確，有可能與手足部血運豐富、局部壓力、手掌DPD酶活性減低、汗腺排出過多有關［4］。本例患者手掌、足跖部出現明顯剝落、紅腫、疼痛，雖然不會危及生命，但是影響患者正常生活，對患者的心理及生活質量造成極大的影響。對HFS的治療通常包括軟化角質、緩解疼痛、促進愈合等方面，常用的藥物為尿素軟膏、利多卡因軟膏等［5］。

傳統中醫典籍中并無手足綜合征的病名，現代醫家將此類癥狀歸結為“痹癥”。中醫認為該病為患者素體失于調養、不耐藥物，陰血內虛，與外來藥物相合，客于肌表，肌膚氣血失和，發為痹癥。而本例中的患者為老年男性，《內經》云：“七八肝氣衰，筋不能動，天癸竭，精少，腎臟衰，形體皆極，八八則齒發去?！北緦俑文I不足、陰精衰少，加之患病多年，耗傷津液，陰血不足，服用阿帕替尼后正氣愈加虧虛，無力推動氣血運行，使氣血瘀阻，表現為皮膚紅腫、脫屑、疼痛。

紫草膏是由中藥紫草、當歸制成，具有清熱解毒、涼血活血之功。當歸性甘溫，養血和血，使血脈通則痹痛止。紫草最早記載于《神農本草經》，被認為能“主心腹邪氣五疸，補中益氣，利九竅，通水道”。歷代醫家通過總結經驗，認為紫草味甘、咸，性寒，歸心、肝經，具有涼血、活血、解毒透疹的功效。而現代學者對紫草的藥理作用研究更加深入，發現紫草具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗氧化等作用［6-7］。此外，有學者發現紫草中提取的紫草素能夠顯著降低氧化應激，下調基質金屬蛋白酶-1的表達，減緩這種內肽酶對細胞外基質膠原的降解，從而起到保護角質形成細胞、成纖維細胞免受氧化應激反應的作用［8］。另一方面，紫草素能減少瘢痕相關成纖維細胞中的膠原蛋白的產生并誘導其凋亡，可以用于瘢痕修復的治療［9］。章莉等［10］認為紫草中的含萘醌類色素及多糖化合物具有抗炎、抑制組胺釋放的作用，同時能抑制TNF-α的表達，并觀察到以紫草為主藥制成的復方紫草油能減輕濕疹模型小鼠的炎癥反應、降低血清中的炎癥細胞因子IL-2、TNF-α。李麗麗等［11］以單藥紫草制成紫草油治療晚期腫瘤患者Ⅰ期壓瘡，7天后治療組總有效率顯著高于對照組。

3 總結

對于晚期胃癌、晚期NSCLC等多種惡性腫瘤患者，甲磺酸阿帕替尼已經成為一種十分重要的藥物，雖然阿帕替尼的臨床療效顯著，但是很多患者在服藥過程中出現了手足綜合征這一嚴重影響患者正常生活的不良反應。目前對于阿帕替尼導致的手足綜合征尚無特效藥物，一般建議外用溫和的保濕護膚劑或配合口服維生素B6［3］，也有學者使用中藥注射液、中藥湯劑內服或中藥熏洗劑、油膏劑外用來治療［12］。而中藥外治法能通過透皮吸收，直達病所，迅速起效，吳尚先在《理瀹駢文》中提出：“外治之理即內治之理，外治之藥即內治之藥，所異者法耳。”說明外治法與內治法在原理上實為大同小異。外用紫草膏治療HFS可明顯緩解患者的癥狀，但不足之處在于對藥物尚無規范用量，未來可以進一步對其機制進行深入研究，以明確最適宜的用量及用法。

［1］王今,梁琳,杜瀛瀛.多靶點分子靶向藥的皮膚不良反應與干預措施[J]. 中國臨床保健雜志, 2017, 20(4):449-451.

［2］美國國家癌癥研究所.常見不良反應事件評價標準4.0版[S]. 2009:184.

［3］盧淑嬌,毛世旺,施勇.甲磺酸阿帕替尼引發手足綜合征五例臨床分析[J].中國全科醫學, 2017, 20(18):2 267-2 270.

［4］常馨蓮. 1例阿帕替尼致手足綜合征的護理[J].當代護士:學術版旬刊, 2016(12):152-153.

［5］葉定偉，郭軍，施國海，等. 中國晚期腎癌靶向治療不良反應管理專家共識[J].中國癌癥雜志, 2015, 25(8):561-565.

［6］詹志來，胡峻，劉談，等. 紫草化學成分與藥理活性研究進展[J].中國中藥雜志, 2015, 40(21):4 127-4 135.

［7］李治建，周凡，斯拉甫·艾白，等. 紫草藥理作用研究進展[J].中國中醫藥信息雜志, 2010, 17(11):110-112.

［8］Yoo H G, Lee B H, Kim W, et al. Lithospermum erythrorhizon extract protects keratinocytes and fibroblasts against oxidative stress [J]. Journal of Medicinal Food, 2014, 17(11):1 189.

［9］Xie Y, Fan C, Dong Y, et al. Functional and mechanistic investigation of Shikonin in scarring. [J]. Chem Biol Interact, 2015(228):18.

［10］章莉, 高宜云, 顧科峰, 等. 復方紫草油對濕疹模型小鼠血清IL-2、TNF-α水平的影響[J].浙江中西醫結合雜志, 2016, 26(9):798-800.

［11］李麗麗, 吳秋蘭 常秀, 等.紫草油預防晚期腫瘤患者Ⅰ期壓瘡的療效觀察[J].實用臨床護理學電子雜志, 2017, 2(10):138-139.

［12］朱孝娟，李杰.手足綜合征中醫臨床治療方式淺析[J].中華中醫藥雜志, 2015, 30(11):4 032-4 035.