基于任務態功能磁共振設計的針刺效應文獻研究?

尹 濤，馬培宏，何昭璇，邱 科，曾 芳△

(1. 成都中醫藥大學針灸推拿學院,成都 610075； 2. 樂山職業技術學院,四川 樂山 614000)

自上世紀90年代加州大學Cho[1]等將功能磁共振成像技術(functional magnetic resonance imaging, fMRI)引入到針刺效應研究領域以來，作為一種實時、客觀、非侵入性的研究手段，fMRI逐漸為針灸領域研究人員所青睞。在過去的20年中，國內外研究者利用fMRI等腦功能成像技術，圍繞經穴效應特異性、針灸治病機理和針刺效應影響因素等方面開展了廣泛的研究[2]，發表了大量高影響力的文章[3-5]。

fMRI掃描可分為靜息態和任務態，靜息態fMRI指在掃描過程中不接受任何外部刺激或執行任何高級功能[6]，任務態fMRI通過施加特定的認知任務作用于指定的感覺器官，誘發大腦皮層某些部位出現相應的神經活動[7]，可以實時獲得針刺激活或抑制的腦區，同時通過刺激量的疊加，更容易獲得信噪比較強的血氧水平依賴(blood oxygenation level- dependent，BOLD)信號。基于以上優勢，近年來任務態fMRI被廣泛運用于針刺效應研究中。本文采用文獻計量學研究方法，對近5年基于任務態fMRI設計的針刺效應研究現狀作一分析，旨在為后續針刺任務態fMRI研究的開展提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

1.1.1 檢索范圍 計算機檢索pubmed數據庫和CNKI數據庫，時間范圍為2012年1月1日至2017年1月1日。

1.1.2 檢索策略 在pubmed數據庫以(functional magnetic resonance imaging [MeSH Terms] OR functional neuroimaging [MeSH Terms]) OR fMRI [MeSH Terms] AND acupuncture [MeSH Terms]) OR acupuncture point [MeSH Terms] OR acupoint [MeSH Terms] OR acupuncture therapy[MeSH Terms]作為檢索式檢索，語言限制為English；在CNKI數據庫以高級檢索方式進行模糊檢索，檢索主題詞(針刺OR針灸)AND(fMRI OR功能磁共振)。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準 原創性期刊論文；以人為研究主體；以手針、電針、經皮穴位電刺激為刺激方式；以任務態fMRI為掃描方式；以針刺效應為研究內容。

1.2.2 排除標準 以動物為研究主體；以灸法、推拿、罐法等非針刺治療手法為刺激方式；以靜息態fMRI為掃描方式；綜述、系統評價、個案報道等非臨床研究類文獻；會議論文和碩博士畢業論文；重復發表、關鍵信息缺失的文獻。

1.3 數據提取與分析

本文從文獻基本情況、研究主題、研究設計(磁共振數據采集、受試者納入、針刺操作)3個方面提取信息。一是文獻基本情況包括發表年代、通訊作者國籍、通訊作者單位；二是研究主題根據文獻研究內容分為治療機理研究、針刺效應影響因素研究、經穴特異性研究和其他研究四類；三是磁共振數據采集根據任務態掃描設計方法分為組塊設計(Block design)、非重復事件相關設計(Non-repeated event-related design)、事件相關設計(Event-related design)和包括2種或2種以上設計方法的混合設計(Mixed design)；四是受試者納入包括受試對象類型、患者疾病類型、樣本量；五是針刺操作過程包括穴位選擇、針刺方式、手法描述。

2 研究結果

按照以上檢索式共檢索出中文文獻349篇，英文文獻138篇，經嚴格納入排除后，最終納入英文文獻44篇，中文文獻21篇，共計65篇。

2.1 基本情況

圖1顯示，2012至2016年5年內基于任務態fMRI設計的針刺效應研究分布較為平均，呈平穩發展態勢。44篇英文文獻中，28篇由我國研究者發表，另有8篇和7篇分別來自美國和韓國。近5年國際上從事針刺任務態fMRI研究的學者主要來自韓國慶熙大學(Kyung Hee University)(6篇)和美國麻省總醫院(Massachusetts General Hospital)(6篇)；國內從事本方向研究的學者主要來自黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院(7篇)、西安電子科技大學(6篇)、安徽中醫藥大學第一附屬醫院(6篇)和中國科學院自動化研究所(5篇)。

圖1 基于任務態fMRI設計的針刺效應研究文獻年度分布情況

2.2 研究主題

納入文獻按試驗設計和研究主題分為治療機理研究(36篇)、針刺效應影響因素研究(25篇)、經穴特異性研究(25篇)和其他研究(3篇)四類。針刺效應影響因素研究中，研究機體狀態對針刺效應影響的文獻最多(14篇)，其次是關于針刺方法(7篇)的研究。經穴特異性研究中有13篇著眼于經穴與非經穴的比較，另有10篇關注不同腧穴之間的效應特異性比較，2篇文獻同時對經穴與非經穴和不同腧穴之間的效應差異做了分析。

2.3 研究設計

2.3.1 磁共振數據采集 圖2顯示，磁共振數據采集根據任務態掃描設計方法分為組塊設計、非重復事件相關設計、事件相關設計和混合設計。以上65篇文獻中，組塊設計40篇，非重復事件相關設計19篇，事件相關設計2篇，混合設計4篇。

圖2 基于任務態fMRI設計的針刺效應研究的掃描序列設計方法

2.3.2 受試者納入 圖3顯示，65篇文獻中，以健康人為受試對象的文獻有43篇，其中1篇文獻涉及健康人不同性格類型(“外向性”和“神經質”)對針刺結果的影響；受試對象為疾病患者的文獻有9篇，同時納入患者和健康人的文獻有13篇。22篇以疾病患者為研究對象的文獻中，共涉及11種疾病。所有研究中，最大樣本量為102例，最小為6例；最大單組樣本量46例，最小單組樣本量6例，平均單組樣本量16.36例。

圖3 基于任務態fMRI設計的針刺效應研究疾病譜及其研究頻次

2.3.3 針刺操作 圖4顯示，總共涉及手針(含管針)、電針和經皮穴位電刺激3種針刺方式，其中手針53篇，電針9篇，經皮穴位電刺激1篇，2種及以上針刺方式的文獻2篇。穴位選擇以臨床常用腧穴為主，共涉及36個腧穴，其中研究頻次>5的有合谷(12篇)、足三里(12篇)、陽陵泉(10篇)、太沖(6篇)、太溪(6篇)，文獻以單穴研究為主，但有11篇對組穴進行了研究。

圖4 基于任務態fMRI設計的針刺效應研究腧穴研究頻次

65篇文獻中有62篇對針刺手法(包括針刺深度、補瀉手法、行針方式、行針頻率)做了詳細介紹。手針行針方式以捻轉為主，20篇文獻提及捻轉角度，捻轉角度分布在90°～360°之間，其中180°為最常用的捻轉角度(16篇)；49篇文獻對行針頻率進行了描述，其中每分鐘行針60次應用最為普遍(30篇)，僅有2篇文獻以提插手法為行針方式。所有文獻均選擇平補平瀉，未對補瀉手法作特異性研究。以電針為刺激方式的文獻根據試驗設計要求，電針頻率從1 Hz～100 Hz不等。

3 討論

3.1 研究的基本情況

65篇文獻分別來自5個國家，包括日韓等東亞國家和中醫藥發展態勢較好的德國和美國。在近5年時間內，美國麻省總醫院作為通訊單位發表相關研究6篇，其研究內容主要集中于經穴特異性[8-10]和得氣效應研究[11]，較少涉及針刺治療某種疾病的機理研究。而韓國慶熙大學對于針刺相關研究涉獵范圍較廣，研究內容涉及效應影響因素、治療機理、經穴特異性等方面，同時還將針刺效應和共情[12]、心理期待[13]等結合，深入闡釋針刺機理，值得我國研究者參考學習。

3.2 研究主題選擇

經穴效應特異性是針灸理論的基礎，也是針刺任務態fMRI研究的重點和難點。以往研究主要著眼于經穴與非經穴差異的比較[14-15]，而近幾年的研究對同經不同穴和不同經穴特異性規律報道也越來越多[16-17]，這表明經穴特異性的研究已經從最初的“穴位是否存在特異性”發展到“穴位之間如何體現特異性”，表明了經穴特異性研究的不斷深入。針刺效應影響因素研究目前主要以對比疾病狀態和健康狀態下針刺效應差異為主要方面[18-19]，對針刺方法、補瀉手法、穴位配伍等方面研究較少。

3.3 研究設計方法

3.3.1 掃描序列設計 各研究團隊對于任務態掃描序列的設計存在很大差異，缺乏統一標準。有近2/3的研究者選擇組塊設計，將多次針刺操作放在一個實驗模塊，分別采集基線和針刺狀態的BOLD信號。但有研究者[20]認為，由于針刺具有持續性效應，在不斷針刺過程中，受試者腦功能活動的基線水平會逐步升高，使得每個組塊的針刺效應呈遞增狀態，故基于一般線性模型單純運用刺激狀態的BOLD信號減去基線狀態信號，可能導致腦內激活區的數目和面積產生偏差。自國內學者秦偉[21]等提出非重復事件相關設計以來，這種在掃描過程中給予單次針刺刺激后長時間靜息的設計方法在針刺效應研究中也多有運用，它能有效減少針刺持續性效應的干擾，避免組塊設計中基線水平上抬對研究結果造成的偏差。此外現有組塊設計中，每個組塊的時長也存在很大差異，長者有20min[22]，短者不足30s[23]，故亟需根據針灸臨床特點和試驗設計對其進行一定規范。

3.3.2 受試者納入 基于任務態fMRI設計的針刺效應研究主要以健康人作為研究對象，針對疾病患者的研究仍相對較少。當前針灸理論認為，腧穴的功能活動是動態變化的，在疾病和健康狀態下腧穴的大小和功能強弱存在差異[24]。Cho等[25]通過比較針刺健康人和中風患者足三里+曲池穴的腦區激活情況，亦從中樞神經信號響應的角度證明了這種差異的存在。針刺作為一種治療疾病的手段，其效應研究應多以疾病患者為對象，以體現調理陰陽、扶正祛邪的治療效應。而以疾病患者為研究對象的文獻大多集中在針刺治療神經系統疾病中(超過70%)，較少涉及其他針灸優勢病種。針刺能夠激發經氣，調動機體自身的潛能[26]，對功能性疾病有較好的治療效果，故在以后研究中應加大針刺治療功能性疾病的作用機理研究力度。

3.3.3 針刺操作過程 納入文獻中，針刺操作的絕大多數以手針為主，采用平補平瀉手法，要求在得氣狀態下進行掃描，這符合針灸“氣至而有效”的傳統認知與臨床實際。但針刺作為手工操作的治療手段，其行針頻率、行針時間、留針時間等均存在諸多差異[18,27-28]，所以亟需健全一個切合臨床實際的針刺任務態磁共振研究質量控制體系，以保證研究方案的規范化和結果的可重復性。

4 結語和展望

任務態fMRI的設計主要包括組塊設計、非重復事件相關設計、事件相關設計和混合設計4種掃描設計方法，其中尤以組塊設計應用最為廣泛。目前基于任務態fMRI設計的針刺效應中樞機制研究成果豐碩，但仍存在許多值得改進的地方：一是今后研究過程中，應加大對針刺治療功能性疾病的作用機理以及穴位配伍、針刺手法等針刺效應影響因素的研究，二是在試驗設計上引入認知心理試驗設計，在多類型任務狀態下探討針刺效應的作用機制，增強針刺效應機理研究的說服力；三是在質量控制上宜注重樣本量、受試者篩選和納入，最終形成一套包括樣本量、受試者納入以及針刺操作、掃描序列設計等內容較為完善的質量控制方案，保證針刺效應任務態fMRI研究的規范化及其結果的可重復性。